2023/1/12 EMPA-KIDNEY 研究發表，評估 Empagliflozin 10mg QD 對腎臟疾病和心血管疾病進展的影響，以及本藥在 CKD 族群中的安全性，結果顯示可以顯著下降首次發生腎臟惡化或心因性死亡風險。本文還整理了 SGLT2i 保護腎臟的機轉，以及 empagliflozin 仿單修訂內容，快來看看吧！
前言
2023/1/12 EMPA-KIDNEY 研究發表，為國際、隨機、平行組、雙盲、安慰劑對照臨床試驗（international, randomized, parallel-group, double-blind, placebo-controlled, clinical trial），目的為評估 Empagliflozin 10mg QD 對腎臟疾病和心血管疾病進展的影響，以及本藥在 CKD 族群中的安全性。
Ref: N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):117-127.
之前有分享過 empagliflozin 在心臟衰竭的相關研究，也是以 10mg 劑量進行的（25mg 是用於糖尿病的劑量）。
延伸閱讀：【文獻導讀】EMPAGLIFLOZIN降低心臟衰竭病人25%心血管事件風險，不管有無糖尿病(EMPEROR-REDUCED)
延伸閱讀：【文獻導讀】心臟衰竭重大突破！EMPAGLIFLOZIN可以降低HFPEF族群的風險(EMPEROR-PRESERVED)
研究設計與結果
EMPA-KIDNEY trial 在 8 個國家共 241 個中心進行收案，收案期間為 2019/2～2021/4。
符合以下兩點任一，即可進行收案：
- eGFR 20-45 mL/min/1.73^2，不管有無蛋白尿
- eGFR 45-90 mL/min/1.73^2，且有巨量蛋白尿，尿液白蛋白與肌酸酐比率 UACR ≧ 200 mg/g
有多囊性腎病（polycystic kidney disease）和已經接受腎臟移植（received kidney transplant）者被排除收案。
收案族群首先會經過 8-12 週 run-in phase，確保有服用臨床上適當劑量的 RAS blocker，以及不要 RAS blocker 和 SGLT2i 一起加上造成副作用，不過無法耐受 RAS blocker 的人還是可以收案，最終收案族群有 85% 是有使用 RAS blocker 。
另外，本研究沒有限制糖尿病，因此收案族群「沒有」糖尿病者佔 54%。
最終總共收案 6,609 人，1：1 隨機分派使用 empagliflozin 10mg QD 或 placebo。
結果顯示首次發生腎臟惡化或心因性死亡風險，顯著下降 28%（HR 0.72, 95% CI 0.64-0.82），每年每 1000 人可減少 21 個事件發生。
研究甚至因為太有效，進行期中分析時發現使用 empagliflozin 相較於對照組，對於腎臟風險有明顯下降，為了倫理考量（繼續收案對 placebo 組不公平），2022/3/7 就提早停止收案（stopping early）。
另外我滿好奇的是，大家都說 SGLT2i 和 RAS blocker 一樣，對腎臟有保護效果，但初期使用卻又會下降 eGFR。
本研究的確顯示，empagliflozin 剛加上去的前兩個月，eGFR 會先下降約 2-3 個單位，不過 18 個月（約 1.5 年）後會出現黃金交叉，所以還是要乖乖長期的吃藥才能延緩 eGFR 下降。
次族群分析看到，對於有糖尿病、eGFR ≧ 45 或 UACR＞300 的族群，empagliflozin 對於心腎保護的效果更顯著喔！
Empagliflozin 安全性
講到 SGLT2i 的副作用，最擔心的就是酮酸中毒和泌尿道感染。
不過本研究顯示，empagliflozin 10mg 相較於 placebo，嚴重副作用沒有顯著差異！
Empagliflozin 組有 6 名患者發生酮症酸中毒，安慰劑組有 1 名患者發生酮酸中毒（分別為每 100 人/年，0.09 例 vs. 0.02 例）。
Empagliflozin 組有 28 名患者發生下肢截肢，安慰劑組有 19 名患者發生下肢截肢（分別為每 100 人/年，0.43 例 vs. 0.29 例）。
兩組嚴重泌尿道感染、高血鉀、急性腎損傷、嚴重或有症狀脫水、肝損傷和骨折的發生率大致相似。
不過單看人數，Empagliflozin 組發生酮酸中毒（Ketoacidosis）與下肢截肢（Lower-limb amputations）的人數比較多，雖然沒有顯著差異，還是要特別留意這方面副作用。
Empagliflozin 如何改善腎功能？
腎臟具有腎小管腎絲球回饋機制（tubuloglomerular feedback, TGF）。
（上圖左側）
腎臟透過近腎絲球器（juxtaglomerular apparatus, JGA）中的緻密斑（macula densa），感受遠端小管中鈉離子濃度高低，以調控入球及出球小動脈管徑，因管徑舒張收縮所形成的腎絲球過濾壓，來穩定腎絲球過濾率（glomerular filtration rate, GFR)。
當腎絲球過濾率增加，入球小動脈血流增加，緻密斑感受鈉離子增加，藉由 TGF 調控入球小動脈收縮，減少流入腎絲球的血液，以達到降低腎絲球過濾壓，進而降低腎絲球過濾率來而達到平衡。
（上圖中間）
糖尿病患者因近端小管 SGLT-2 大量回收葡萄糖與鈉，緻密斑感受不到鈉離子，因此抑制 TGF 調控機制，增加腎素分泌，收縮出球小動脈，提高腎絲球過濾壓，造成腎絲球過度過濾，長期高壓下，會造成腎臟濾膜損傷，進而產生蛋白尿及腎功能惡化。
（上圖右側）
SGLT-2 抑制劑阻斷葡萄糖與鈉再吸收，增加緻密班感受鈉離子，TGF 恢復調控，收縮入球小動脈減少血流量，降低腎絲球過濾壓及過濾率。
延伸閱讀：【讀書筆記】SGLT2抑制劑適應症與腎功能不全限制
Empagliflozin 10mg 仿單修訂：放寬腎功能使用限制
112/8/24 Empagliflozin 10mg 仿單中關於腎功能不全的使用限制放寬了（灑花～）。
原本 eGFR＜20-30 就不建議使用，後來放寬為「僅透析病人不建議使用」，真是可喜可賀～
不過 SGLT2i 的適應症和健保給付規範還是有落差，整理如下表：
| 疾病 | 糖尿病 | 慢性腎臟病 | 心臟衰竭 |
|---|---|---|---|
| 仿單核准適應症 | 第二型糖尿病 eGFR ≧ 30 mL/min/1.73^2 | 慢性腎臟病 | 心臟衰竭 NYHA II～IV |
| 健保給付規範 | 已接受過最大耐受劑量 metformin 仍無法理想控制血糖，或有 metformin 過敏/禁忌症 SGLT2i、DPP4i、SGLT2i/DPP4i 複方，擇一使用 | 無 | LVEF ≦ 40% 經 ACEI/ARB + beta-blocker 穩定治療 4 週 |
根據上表，或許以下族群需要自費使用 SGLT2i 藥物喔！
- 僅慢性腎臟病，但沒有合併糖尿病或心臟衰竭
- 心臟衰竭，LVEF ＞40%
- 心臟衰竭，LVEF ≦ 40%，但尚未經 ACEI/ARB + beta-blocker 穩定治療 4 週，就想同時加上 SGLT2i
第三點真的是我們醫院心臟科醫師的策略，因為研究顯示，第一個月用上 SGLT2i 就可以看到好處，所以醫師會建議病人先自費一個月，之後再改用健保方式開立 SGLT2i。
畢竟 Empagliflozin 10mg 的健保價一顆是 28.8 元， 30 天的藥費也才 864 元，划算的很~
結語
SGLT2i 真的是很厲害，感覺是新一代神藥，每年的治療指引也因為 SGLT2i 持續更新！
除了糖尿病，腎臟病、心臟衰竭都可以下降疾病風險，且不管有無糖尿病、LVEF 數值高低都可以看到一致的好處。
又可以降體重、降血壓，我隔壁同事還問我，還是咱現在就可以去買藥來吃了（誤 XD）。
接下來就等其他 SGLT2i 是否有相關研究發表，不然各種 SGLT2i 在適應症都有些許不同，實在是很難記憶阿 QQ
延伸閱讀：【治療指引】心臟衰竭治療指引大更新！2021 ESC 歐洲心臟學會
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