【精準醫療】你知道基因與藥物代謝酵素的關係嗎?(以CYP2C19、CYP3A5、CYP2D6為例)

by 小涵藥師
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Last Updated on 2023 年 6 月 9 日 by 小涵藥師

精準醫療越來越夯,加強基因與藥物代謝酵素的知識尤為重要。但各種名詞定義好複雜…… 什麼是基因型?表現型?基因多型性?本文會說明藥物基因相關的名詞定義、藥物代謝酵素表現型的命名規則,並且介紹CYP2C19、CYP3A5、CYP2D6三種藥物代謝酵素與用藥建議的關聯性。如果你也想了解藥物基因體學,歡迎一起學習喔!

本文來自部內持續教育主題,為我的聽課筆記,感謝沈學姊的教學。

看看下面的藥物基因檢測,身為藥師應該多多少少有聽聞:

其實藥物基因離我們並不遠,尤其帶有 HLA-B*1502 基因者使用 carbamazepine 有高機率產生 SJS 或 TEN,應該聽過很多次 XD

延伸閱讀→【精準醫療】藥物基因體學的4種常見學習資源(含免費基因檢測門路)

基因學簡介

我們先回到高中生物課本 ^_^

人體 DNA 是由含氮鹼基(base)所組成,共有四種,分別為A(腺嘌呤)、T(胸腺嘧啶)、C(胞嘧啶)、G(鳥糞嘌呤),三個鹼基可以組成一組密碼子(codon),通過轉錄 & 轉譯,形成 20 種胺基酸組成。

在認識藥物代謝酵素與用藥之間的關聯前,我們先來看幾個名詞定義:

  • Allele(對偶基因):又稱等位基因,是指位于一對同源染色體相同位置上,控制同一性狀不同形態的基因,也就是以前學到的大 A 小 a,基因是由一對等位基因決定
  • Homozygous(同型合子):表示對應的 allele 相同
  • Heterozygous(異型合子):表示對應的 allele 不同
  • Polymorphism(基因多型性):基因序列的變異是由自然演化而來,且發生該基因變異的機率>1%
  • Mutation(突變):基因序列變異的機率<1%
  • SNP(Single Nucleotide Polymorphism,單核苷酸多態性):單一鹼基取代變異,是最常被發現的遺傳變異
  • Haplotype(單倍體):只含單組染色體的細胞,以人類來說的代表就是精子和卵子,只有一條染色體
  • Diplotype(二倍體):人類細胞就是二倍體的代表,由兩條染色體組成
  • Genotype(基因型):基因組合
  • Phenotype(表現型):基因所表現的性狀及可見到的外表,比如藥物代謝酵素的活性表現,也是本文章的重點!

基因型和表現型一定要先搞懂,還記得高中學過的孟德爾遺傳學,提到的血型嗎?

 IAIA 或 IAi 這兩種「基因型」,最終血型的「表現型」都是 A 型血。

常見的藥物代謝酵素

肝臟是人體代謝藥物的重要器官,其中的 CYP450 family 是包含血基質(heme)作為輔因子的超龐大代謝酶家族。

最常見的代謝酵素為 CYP3A4/5,佔 30%;其次為 CYP2D6,佔 20%。

本文後續會介紹三個藥物代謝酵素,包含 CYP3A5、CYP2D6 和 CYP2C19。

※ CYP450 的命名原則是什麼?

CYP450 是因為在 450nm 有特殊的光吸收峰而得名,若胺基酸序列有 40% 相似性,屬於同一族 (family),也就是 CYP 後的第一個數字;同一族中若有 55% 以上胺基酸序列相同,則為同一亞族 (subfamily),為 CYP 數字後接的英文字母。

舉例來說,CYP3A4 中,「3」代表族,「A」代表亞族。

藥物作用與代謝酵素的關係

藥物代謝酵素對藥物作用的影響,必須取決於藥物本身是活性成分(active drug)還是前驅物(prodrug)。

藥物為活性成分時(active drug)

  • 藥物代謝酵素的功能被加強(agonist),讓藥物的代謝增加,留在體內的活性成分降低,我們會擔心藥物的治療效果可能變差。
  • 若藥物代謝酵素的功能被抑制(antagonist),讓藥物的代謝減少,留在體內的活性成分增加,反而會擔心藥物副作用或毒性是不是會增加。

若藥物為前驅物(prodrug),表示藥物本身是沒有活性的,必須經過體內酵素的代謝產物才有藥效,最有名的例子就是抗血小板藥物 clopidogrel,必須經過 CYP2C19 代謝成活性成分才能發揮預防血管栓塞的治療效果。

  • 當藥物代謝酵素的功能被加強(agonist),讓藥物的代謝增加,使 prodrug 轉變成 active drug 的量變多,可能會讓藥物副作用或毒性增加
  • 但若藥物代謝酵素的功能被抑制(antagonist),讓藥物代謝成 active drug 的量變少,反而會擔心藥物的治療效果變差。

延伸閱讀→【分享】醫院臨床藥師做什麼?你應該知道的14項工作內容

表現型(Phenotype)的命名規則

CPIC guideline 中,針對藥物代謝酵素的表現型,有以下的命名規則:

舉例來說,當基因型由無功能 & 功能較差的對偶基因組成,其表現型為慢速代謝型 PM。

※ CPIC(Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium)指引,是由美國國家衛生院(National Institutes of Health, NIH)所資助的單位,目前有 25 種指引,提到 20 種以上藥物相關基因,以及超過 60 種的藥物。文章有制式化格式,包括基因型對應的表現型、不同人種的基因佔比、藥物調整建議等,是最常被查詢的藥物基因學指引網站,之前的文章(歡迎點觀看)有介紹這個網頁。

以 CYP450 基因多型性來看,藥物代謝酵素的活性由弱到強,為 PM>IM>EM/NM>RM>UM。

舉例來說,若你的藥物代謝酵素屬於慢速代謝型 PM:

  • 藥物本身為活性成分,PM 會導致藥物代謝不佳,增加副作用風險
  • 藥物為不活性的前驅藥物,PM 會讓藥物無法轉換為活性成分,使藥效不佳

若你的藥物代謝酵素屬於超快速代謝型 UM:

  • 藥物本身為活性成分,UM 會加速藥物代謝,使藥效不佳
  • 藥物為不活性的前驅藥物,UM 會加速藥物轉換為活性成分,增加副作用風險

慢速代謝型除了稱為 poor metabolizer,你可能會在不同文獻看到以下稱呼:

  • Homozygous vatiat
  • Mutant
  • Low or deficient activity
  • Low or absent function

另外,有些藥物代謝酵素的表現型很特別,是根據對偶基因(allele function)數量產生的酵素活性分數計算(activity scoring)來命名,如 CYP2C9、CYP2D6、DPYD(二氫嘧啶脫氫酶,dihydropyrimidine dehydrogenase)。

看不懂是吧~沒關係!後文會以 CYP2D6 來說明。

延伸閱讀:WARFARIN 抗凝血劑不能吃什麼水果?有8類水果需要特別小心

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CYP2C19 藥物代謝酵素介紹

前面提到,藥物代謝酵素的表現型取決於基因型的組合。

下表列出 CYP2C19 對偶基因隸屬於哪種功能,比如 *1(念法:star one)屬於正常功能基因,*17 屬於增加功能的基因,*2 和 *3 屬於無功能的基因。。

紅色的 *1、*2、*3、*17 是出現率比較高的對偶基因組合。

那 CYP2C19 的表現型如何定義呢?

請見下表,兩個增加功能(gain of function, GOF)的對偶基因,會組成超快速代謝的表現型(Ultrarapid metabolizer, UM)。

兩個無功能(loss of function, LOF)的對偶基因,會組成慢速代謝者的表現型(poor metabolizer, PM)。

*2 和 *3 是最常見的 CYP2C19 變異,但不同種族的盛行率不同:

  • * 2 allele:亞洲人約佔 30%,白人或非裔美國人佔比 15%
  • * 3 allele:亞洲人約佔 8%,白人或非裔美國人佔比 <1%

從上表可以知道,*2 和 *3 都屬於無功能(no function)基因,亞洲人的佔比較高,想當然爾,亞洲人屬於 CYP2C19 PM 也會比較多,約佔 25%,也就是每 4 個人就有一個人屬於 CYP2C19 慢速代謝者。

白人或非裔美國人 CYP2C19 PM 約有 5%。

Clopidogrel

最常被提到與 CYP2C19 相關的藥物為 Clopidogrel(商品名 Plavix)。

前面有提到,Clopidogrel 屬於前驅藥,需要經 CYP2C19 代謝才能發揮抗血小板的作用,若為 CYP2C19 慢速代謝者,Clopidogrel 預防心血管疾病的效果就可能變差。

2022 年 CPIC guideline 有發佈 CYP2C19-Clopidogrel 新的治療指引,想看原文可以點此連結

這版對於 CYP2C19 屬於哪種表現型,分得更詳細,總共有七種,如上表所示,CYP2C19 藥物酵素代謝的強度從表格上方最強,到表格下方最弱。

  • 若為 likely poor metabolizer 或 poor metabolizer 族群,建議避免開立 clopidogrel,可以選擇不受 CYP2C19 影響的抗血小板藥物,如 ticagrelor 或 prasugrel
  • 若為 likely intermediate metabolizer 或 intermediate metabolizer 族群,要避免 clopidogrel 75mg 劑量,其他指引有提到可以將 clopidogrel 拉高到 150mg qd,或一樣換為 ticagrelor 或 prasugrel,但台灣這兩個藥只有急性冠心症的健保給付,真的要換藥就只能自費使用。

相較於上一版只針對急性冠心症(acute coronary syndrome, ACS)或進行過心導管(percutaneous coronary intervention, PCI)的用藥建議,這一版還有提到非 ACS/PCI 的心血管疾病族群,也可以採用表格中的用藥建議,但證據力與推薦強度相對薄弱。

這版還多出了 clopidogrel 用於神經血管疾病(neurovascular indications)的建議,包括急性缺血性中風(ischemic stroke)、短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack, TIA)、神經介入手術後栓塞事件的預防,例如頸動脈支架置入術和顱內動脈瘤支架輔助栓塞手術。

不過推薦強度相較於心血管疾病還是稍弱,需要注意的是,prasugrel 於中風/TIA 族群是禁忌用藥

延伸閱讀→【不斷更新】心血管疾病治療指引一覽表

Voriconazole

Voriconazole 為一種抗黴菌藥物,可以用於:

  1. 治療侵犯性麴菌症(invasive aspergillosis)。
  2. 治療嚴重之侵犯性念珠菌感染(Serious invasive Candida infections)。
  3. 治療足分枝菌(Scedosporium spp.)和鐮刀菌(Fusarium spp.)之嚴重黴菌感染

Voriconazole 和 clopidogrel 相反,本身就是活性藥物,會被 CYP2C19 代謝掉。

CPIC guideline 有關 voriconazole 的指引發表於 2016 年,有興趣可以點上圖連結到網頁

上圖為指引中對於「成人族群」的建議,若 CYP2C19 為超快速/快速代謝者,很容易治療失敗,建議換成其他不受 CYP2C19 影響的抗黴菌藥物。

如果是慢速代謝者,可能會增加 voriconazole 副作用風險,但又不得不用時,可以進行 voriconazole 血中濃度監測,不過這個檢測需要自費,我們醫院驗一次要 $1500,而且檢驗部每周才測一次,要送檢體時間還得算好,不然又要等一周時間。

小兒族群的用藥建議和成人差不多,只是 isavuconazole 在小兒族群的資料不多,CPIC 沒有建議作為替代用藥。

CYP3A5 藥物代謝酵素介紹

CYP3A5 主要存在於腸道和肝臟,可以分為三種表現型:

  • 正常代謝型(Normal metabolizer),又稱為正常代謝型(Extensive metabolizer),由基因型 *1 / *1 組成
  • 中間代謝型(Intermediate metabolizer),代表基因型為 *1 / *3
  • 慢速代謝型(Poor metabolizer),代表基因型為 *3 / *3 

不同族群 CYP3A5 表現型的分布不同,歐洲人有高達 87% 的人屬於慢速代謝型 PM,亞洲人介於中間(約 56%),非洲人最少(約 28%)。

Tacrolimus

和 CYP3A5 有關的代表藥物為 Tacrolimus,主要用於肝、腎或心臟移植的免疫抑制劑。

CPIC guideline 有關 tacrolimus 的指引發表於 2015 年,有興趣可以點上圖連結到網頁

CYP3A5 正常代謝型(Extensive metabolizer)和中間代謝型(Intermediate metabolizer)者會影響 tacrolimus 的起始劑量選擇,以亞洲人來說,這兩型大概佔比 44%。

CYP3A5 主要是影響 tacrolimus 的起始劑量,後續還是要根據藥物血中濃度調整劑量,並且 tacrolimus 的藥物交互作用超級多(除了 CYP3A5,會影響 CYP3A4 的藥物也會和 tacrolimus 產生交互作用),也會影響 tacrolimus 藥物濃度。

由上述可知,藥物基因對 tacrolimus 的用藥影響其實不大,頂多就是起始劑量參考一下。

CYP2D6 藥物代謝酵素介紹

CYP2D6 表現型的分類方式很特別,前面幾種都是以對偶基因的功能「組合」(allele function)來分類,CYP2D6 是根據對偶基因「數量」產生的酵素活性分數計算(activity scoring)來命名,以這種方式命名表現型的還有 CYP2C9 和 DPYD(二氫嘧啶脫氫酶,dihydropyrimidine dehydrogenase)。

CYP2D6 根據酵素活性分數加總(Activity Score),可以分為四種表現型。

亞洲族群屬於 CYP2D6 慢速代謝者(Poor metabolizer)才 0.86%,相較於 Clopidogrel 慢速代謝者佔比 25%,比例真的低很多。

如何計算酵素活性分數?

根據 CYP2D6 對偶基因的功能,加總對應分數,就可以知道屬於哪種表現型。

至於表格中為什麼出現「N」這個英文字呢?

因為 CYP2D6 的基因型很特別,有些片段在一條基因裡會出現多次,若正常功能的 *1 貢獻 1 分,出現三次就可以貢獻3 分,但要注意無功能的基因(例如 *3)不管出現幾次,都是 0 分。

舉例來說,*1 屬於正常功能基因(Normal function)貢獻 1 分,*10 屬於減弱功能基因(Decreased function)貢獻 0.25 分,因此 *1/*10 的基因組合總共為 1.25 分,表現型屬於「正常代謝型(CYP2D6 normal metabolizer)」。

延伸閱讀→【TSOC】2022高血脂治療指引更新,LDL目標下修啦!(含影片說明)

Codeine

CYP2D6 在國外的應用性比國內高,以鴉片類(opioids)藥物為代表。

Codeine 主要用於止咳、止痛,會經由 CYP2D6 代謝成 morphine,如下圖所示。

如果 CYP2D6 屬於慢速代謝型,codeine 的止痛效果會變差,但若屬於超快速代謝型,又怕 codeine 太快代謝成 morphine,反而增加副作用風險。

CPIC guideline 有關鴉片類(opioids)藥物的指引發表於 2020 年,有興趣可以點上圖連結到網頁

指引裡提到的 opioids 包含 Codeine、Tramadol、Hydrocodone 三種藥物。

以 Codeine 來說,CYP2D6 代謝過快或過慢都不建議使用 codeine,可能會增加副作用風險,或是讓止痛效果不佳。

除了基因,還需要注意藥物交互作用的影響。

  • 併用強效 CYP2D6 抑制劑時,如 bupropion、fluoxetine, paroxetine,不管原本的酵素活性分數(activity score)是幾分,都會直接當作 0 分,變成 CYP2D6 PM 慢速代謝者
  • 併用中等強度 CYP2D6 抑制劑時,如 duloxetine,原本的酵素活性分數要乘上 0.5(減半的意思),並根據新的分數評估表現型為何。
  • 併用弱效 CYP2D6 抑制劑時,如 sertraline,,不影響 codeine 的治療效果

舉例來說,CYP2D6 *1/*1 的酵素活性分數為 2 分,屬於正常代謝型 NM,病人併用 fluoxetine(強效 CYP2D6 抑制劑),酵素活性分數直接以 0 分計算,應該要看 CYP2D6 慢速代謝型 PM 的 Codeine 治療建議。

2004 年 NEJM(新英格蘭醫學期刊)曾經登出一個經典案例,一位 62 歲慢性淋巴性血癌男病人,因為肺部黴菌感染而接受了抗生素治療和含有codeine 的止咳劑,四天后病人失去知覺、不省人事,在懷疑是 codeine 過量中毒的情況下,投予鴉片受體拮抗劑 naloxone 而迅速改善神智。進一步檢查此病人的藥物基因體學,發現他的 CYP2D6 基因型是屬於超快速代謝型 (UM),能迅速將 codeine 代謝成 morphine;並且病人還併用抗生素 clarithromycin 和 voriconazole,導致 CYP3A4 功能受到抑制,無法將 codeine 代謝成 norcodeine。在這雙重影響下,病人的血中 morphine 濃度迅速增加,造成他神智不清且失去知覺。

———— 引用自 2017 年台灣精準醫學學會《在精準醫學時代以質譜儀監控血中的有效藥物濃度

結語

所以藥物基因學重要嗎?

我認為還滿重要的!

若能知道病人藥物代謝酵素的基因訊息,就如同腎功能調整劑量,看到病人的 SCr 為 2.1mg/dL(基因型)→計算出 Clcr 為 30mL/min(表現型)→建議 ertapenem 應減少劑量為 0.5g qd(建議避免 clopidogrel,更換為其餘 P2Y12i),能達到精準醫療的目的!

最近剛考完的美國專科藥師認證,也有考到關於藥物基因的內容,唉~要念的書實在太多啦!

延伸閱讀:【精準醫療】藥物基因體學的4種常見學習資源(含免費基因檢測門路)

延伸閱讀:美國專科藥師是什麼?我的考試經驗分享(最後有好康喔!)

延伸閱讀:你想投稿臨床藥學雜誌嗎?從投稿到審稿人的經驗分享

你是醫院藥師或護理師嗎?

時常遇到病人要給許多針劑藥品,礙於管路不夠需要同時給藥 ……

卻不知道這些藥物可不可以旁插使用嗎?

別擔心!

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2 留言

ying 2023 年 5 月 5 日 - 12:08 下午

小涵藥師您好, 我是一個老師, 想跟學生分享藥物基因, 及藥物代謝原理, 發現您的整理淺顯易懂, 希望能借用您的資料分享給學生, 我也會附註上您的資料出處供學生參考. 不知道是否方便

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小涵藥師 2023 年 5 月 5 日 - 12:11 下午

可以喔~非常歡迎^_^

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