【CLEAR】Statin 無法耐受者，Bempedoic acid 可下降重大心血管事件

68

Last Updated on 2023 年 11 月 13 日 by 小涵藥師

2020 年，新機轉降血脂藥物 Bempedoic acid 於美國 FDA 取得許可證，由於其獨特的機轉，號稱肌肉副作用比 statin 類藥物少。2023 年 4 月，NEJM 發表 CLEAR study 結果顯示，對於 statin 無法耐受者，Bempedoic acid 可以下降重大心血管事件風險，研究結果到底如何？誰屬於 statin 無法耐受者？肌肉副作用真的有比較少嗎？快進來看看吧！

前言

最近廠商業務來找我，想詢問我們醫院關於 phase 4 trial 結束後，如何讓病人可以繼續開立該藥品。

先說明一下，phase 4 指的是藥品上市後的追蹤，收集大量病人進行長時間「觀察」，監測該藥物是否有先前幾個階段沒發現的副作用或是不良反應。

我還滿好奇是哪個藥的，一問之下發現是新機轉的降血脂藥物 bempedoic acid​。

（murmur：挖哩嘞又藥念書了……）

延伸閱讀：【TSOC】2022高血脂治療指引更新，LDL目標下修啦！(含影片說明)

Bempedoic acid​ 介紹

Bempedoic acid​，商品名 Nexletol，2020 年於美國 FDA 取得許可證，可以與 statin 併用，降低 LDL-C 的異合子家族性高膽固醇血症（HeFH），或已確診的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的成人，用法為 180mg QD PO，

Bempedoic acid​ 和 statin 的機轉滿像的。

Statin 是抑制 HMG-CoA 還原酶，Bempedoic acid ​則是抑制更上游的三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶（adenosine triphosphate citrate lyase，簡稱 ACL），進而降低肝臟中膽固醇的合成，還能上調肝臟表面的 LDL 受體數量，使 LDL 帶回肝臟的量增加​，進而減少血液中 LDL​。

因為 Bempedoic acid​ 需要經過肝臟 ACSVL1 轉化成活性成分，不過骨骼肌中沒有 ACSVL1，因此最令人期待的是，Bempedoic acid 的骨骼肌副作用可能比較少。

P.S. Statin 類藥物產生肌肉疼痛副作用約 10-15%。

2021 年藥學雜誌有發表相關文章（點我開啟），是中文的，可以先快速閱讀了解一下～

心血管大型研究：CLEAR outcome trial

2023 年 4 月，NEJM 發表的 CLEAR 研究顯示，Bempedoic Acid 用於 statin 無法耐受者，可以下降重大心血管事件風險。

CLEAR 是一個雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，包含 32 個國家 1250 個地點的受試者。

收案族群

18-85 歲，對 statin 不耐受，且已有心血管事件（secondary prevention），或高心血管疾病風險（primary prevention）者。

本研究排除 eGFR＜30 mL/min/1.73 m^2、空腹三酸甘油酯＞500mg/dL、HbA1C＞10%、AST 或 ALT 大於正常上限 2 倍、HBsAg 或 HCV antibodies 陽性、Hgb＜10g/dL 等族群。

對 statin 類藥物不耐受的定義為何？

Statin 類藥物剛開始用，或嘗試增加劑量時，受試者出現不良反應，且 statin 停用後改善，則定義為 statin 不耐受（“statin-intolerant” patients）。

不過本研究定義的 statin 不耐受，也不是說完全不能使用 statin。

對於使用低劑量 statin 者，雖然上調劑量時出現不良反應而被定義為 statin 不耐受，但研究期間還是可以繼續使用低劑量 statin，約佔本研究族群的 22-23%。

研究流程

符合條件的患者進入為期 4 週的磨合期，在此期間會接受單盲安慰劑。如果患者因不可接受的不良反應而無法繼續用藥（安慰劑），或根據片劑計數，服藥配合度低於 80% 者，被視為不符合隨機分組的資格而排除。

成功完成磨合期的受試者，以 1:1 的比例隨機分配，接受每日口服劑量 180 mg 的 Bempedoic Acid 或安慰劑。

收案狀態

2016/12 至 2019/8 期間，共有 13,970 名患者接受了隨機分組；6992 人被分配到 bempedoic Acid 組，6978 人被分配到安慰劑組。

兩組受試者的 baseline 相似，平均年齡為 65.5 歲，女性佔 48.2%，45.6% 患有糖尿病，69.9% 曾發生過心血管事件，22.7% 服用 statin 類藥物，11.5% 服用 ezetimibe，追蹤時間中位數為 40.6 個月。

收案時 LDL-C 平均值為 139 mg/dL，HDL 平均值為 49.5 mg/dL，三酸甘油酯中位數為 159 mg/dL，high-sensitivity CRP 中位數為 2.3 mg/L。

研究結果

Bempedoic Acid 組有 11.7% 受試者發生主要事件終點（心因性死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風或冠狀動脈血運重建，四項任一），安慰劑組為 13.3%，HR=0.87，具有顯著好處。

本研究的關鍵次要終點為心因性死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性中風三項任一（也就是排除最後一個，冠狀動脈血管重建），bempedoic Acid 也是具有顯著好處。

單獨看心肌梗塞、冠狀動脈血管重建，bempedoic Acid 仍具有顯著好處。

不過中風、心因性死亡、全因性死亡這三個研究終點就沒有顯著差異了。

LDL-C 降幅的部分，bempedoic acid 組使用約 3 個月的時間，就可以看到 LDL-C 下降 20% 以上，且持續使用 60 個月效果仍可維持，以收案時 LDL-C 平均值為 139 mg/dL，預估可以降低至 111 mg/dL。

P.S. 不過 CV 高風險者的 LDL-C 目標值要＜70mg/dL，感覺還是不太夠，可能還要搭配 ezetimibe 或 PCSK9i。

另外有觀察到，high-sensitivity CRP 在六個月後可以降低約 20%。

本研究在 Discussion 有提到，statin 類藥物也可以降低 high-sensitivity CRP，但 PCSK9i 和 ezetimibe 的單一治療卻沒有看到發炎相關的生物標記減少，這也可能說明 statin 類藥物與 bempedoic acid 對心血管疾病下降的額外好處。

不良事件風險，肌肉副作用真的有比較低嗎？

不良事件整體發生率在 bempedoic Acid 組和安慰劑組之間沒有顯著差異。

因任何原因（包括不良肌肉骨骼影響）而停藥的發生率，Bempedoic acid 與安慰劑相似，兩組都大約 10-11%。

先前研究的確有發現，bempedoic acid 組中觀察到腎小管尿酸和肌酸酐排泄減少，因此高尿酸血症和痛風的發生率較高，值得注意。

至於我們賦予眾望的肌肉痛有比較少嗎？

Bempedoic Acid 組中 5.6% 的受試者出現肌痛，安慰劑組中這一比例為 6.8%，因肌肉痛而停止用藥分別為 1.8% 與 1.9%，看似比較少，但差距也不大。

其他預先指定的特別關注的不良事件的發生率，包括新發糖尿病或惡化、低血糖和代謝性酸中毒、神經認知障礙、心房顫動、肌腱病（包括肌腱斷裂）和惡性疾病，在兩組之間沒有顯著差異。

高強度 statin 可能增加新發糖尿病風險，不過本研究顯示，bempedoic Acid 不會增加糖化血紅素水平或新發糖尿病的發生率。

P.S.但其實心內醫師不太會在意新發糖尿病這件事，因為 statin 就是可以降低心血管疾病風險，這才是最重要的，且過去研究顯示，statin 主要是臨門一腳，也就是這群人本來就屬於糖尿病前期了，只是高強度 statin 稍微加速這個過程。

延伸閱讀：【EMPA-KIDNEY】EMPAGLIFLOZIN 10MG 對 CKD 族群有良好心腎保護效果

結語

CLEAR 研究顯示，Bempedoic Acid 用於 statin 無法耐受者，追蹤約 3 年的時間，可以下降 13% 重大心血管事件風險，降低 LDL-C 約 22%，因肌肉痛而停止用藥大約 2%。

但需要注意肝腎功能、痛風、與膽結石風險，尤其是高尿酸血症風險約 11%。

延伸閱讀：【不斷更新】心血管疾病治療指引一覽表