【文獻導讀】心臟衰竭重大突破！Empagliflozin可以降低HFpEF族群的風險(EMPEROR-Preserved)

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Last Updated on 2023 年 4 月 18 日 by 小涵藥師

前言

上一篇文章中提到，SGLT2 抑制劑（後面簡稱SGLT2i）中的 empagliflozin 根據 EMPEROR-reduced 研究，成功以 10mg 劑量申請到心臟衰竭適應症，突破了糖尿病用藥的標籤。 這一次的研究更厲害了！是 EMPEROR-reduced 研究的兄弟版，研究設計都雷同，但是收案族群為 LVEF＞40% 者，屬於 HFmrEF 和 HFpEF 族群，這兩個族群到目前也沒有藥物證實可以改善預後，結果顯示每天給予 empagliflozin 10 mg，可以降低心血管事件，簡直是心衰竭治療的重大突破啊！

【文獻導讀】EMPAGLIFLOZIN降低心衰竭病人25%心血管事件風險，不管有無糖尿病(EMPEROR-REDUCED)

※ 2021 年歐洲心臟衰竭治療指引以 LVEF 來分類，將心臟衰竭分為三種：

• 正常收縮分率心衰竭 (HFpEF)，LVEF ≧50%，目前尚無藥物可以改善HFpEF的預後，主要以尋找病因為主。
• 左心室射出分率輕微下降心衰竭 (HFmrEF)，LVEF 41~49%，，可以考慮使用ACEI/ARB/ARNI、beta-blocker、MRA，治療藥物比較偏向HFrEF，不過推薦等級不高，屬於 Level IIb（證據/意見不太確定效力）。
• 左心室射出分率不足心衰竭 (HFrEF)，LVEF ≦40%

EMPEROR-Preserved 研究內容

EMPEROR-Preserved 研究設計是什麼？

• P (Population)：18歲以上慢性心衰竭患者（診斷3個月以上），NYHA class II~IV，左心室射出分率(LVEF)＞40%、NT-proBNT＞900pg/mL（若心房顫動者NT-proBNT＞300pg/mL）、腎功能eGFR ≧20mL/min/1.73m²
• I (Intervention)：Empagliflozin 10mg qd
• C (Control)：安慰劑
• O (Outcome)：心因性死亡或心衰竭住院
• S (Study design)：長期、多中心、雙盲、隨機分派、安慰劑對照試驗
• T (Time)：中位數追蹤26.2個月

Ref: N Engl J Med. 2021 Oct 14;385(16):1451-1461.

EMPEROR-Preserved 和 EMPEROR-Reduced 採用相同的研究終點，主要試驗終點 (primary endpoint)包含心因性死亡或心衰竭住院，隨機分派 5,988 位受試者，以＂1×1＂隨機分派後，Empagliflozin組共 2,997 位、安慰劑組共 2,991 位，平均追蹤時間約 26.2 個月。

人數比 EMPEROR-Reduced（3,730人）多了兩千人，追蹤時間也多了 10 個月。

納入的族群中，有一半病人沒有糖尿病，亞洲人佔約 14%。

1. Empagliflozin 組和安慰劑組，發生事件者分別為 13.8% 和 17.1%，HR為 0.79，95% 信賴區間為 0.69~0.90，表示每天給予Empagliflozin 10mg qd 可以下降 21% 發生心因性死亡或心衰竭住院風險，每年 1,000 人中可以減少 18 人風險，NNT 為 31，表示每治療 31 個人，就可以額外下降 1 人發生心因性死亡或心衰竭住院。
2. 單獨看心因性死亡和 EMPEROR-Reduced 研究一樣，並沒有顯著好處，但心衰竭惡化住院比例兩組分別為 8.6% 和 11.8%，HR為 0.71，95% 信賴區間為 0.60~0.83，表示每天給予 Empagliflozin 10mg qd 可以下降 29% 心衰竭惡化住院風險，每年 1,000 人中可以減少 17 人風險，NNT 為 32，表示每治療 20 個人，就可以額外下降 1 人發生心衰竭惡化住院。

• 風險比 HR（hazard ratio）＝單位時間內發生的事件數占被試總體的百分比
• 需治人數（numbers needed to treat, NNT）＝治療多少人，會有額外多1人獲得治療好處

EMPEROR-Preserved 和 EMPEROR-Reduced 研究比較

EMPEROR-Preserved 和 EMPEROR-Reduced 可以說是兄弟，研究設計相似，但兩群人的特性不太一樣。

EMPEROR-Reduced 的研究族群為 LVEF≦40% 者，LVEF 平均為 27.4%；EMPEROR-Preserved 的研究族群為 LVEF＞40% 者，LVEF 平均為 54.3%。

EMPEROR-Preserved 的平均年齡較高，NT-proBNP 在收案當下的數值相對較低，共病症方面心房顫動和高血壓的比例較高，過去曾發生缺血事件的比例較低，不過兩篇研究糖尿病族群和腎功能在收案當下是相似的。

Empagliflozin 10mg qd在LVEF＞40%的心臟衰竭族群的好處，不會因為有無糖尿病而有差異。

從次族群分析可以看到，不管是有無糖尿病、男性或女性，以及給予 empagliflozin 之前，有無使用過 ACEI/ARB/ARNI 或 MRA 藥物，對於 empagliflozin 的治療都有一致的反應。

另外，分析收案當 下LVEF 情形，可以看出 LVEF 越低，empagliflozin 的效益會有更好的趨勢。

次族群分析中，發現年齡 70 歲以上的族群對於 empagliflozin 的反應較好，這挺令人意外的！越老越有好處？

將 EMPEROR-Preserved 和 EMPEROR-Reduced 的試驗終點擺在一起看，在 LVEF≦40% 或 LVEF＞40% 的族群，empagliflozin 10mg qd 相較於安慰劑，對於主要試驗終點（心因性死亡或心衰竭住院）都有顯著好處，次要終點主要是在降低心衰竭住院風險有好處，對於腎功能下降的幅度相較於對照組都比較低。

不過單看兩篇研究的總事件數，EMPEROR-Reduced 研究族群發生事件的百分比都比 EMPEROR-Preserved 來的高，表示 HFrEF 族群的確是預後比較差的一群。

後話

非常開心終於有藥物可以改善心臟衰竭合併保留射出分率（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）的族群預後。

2020 年底諾華藥廠的 ARNI 類藥物 Entresto® 在 HFpEF 族群的研究很不幸的差一點達到顯著好處，不過美國 FDA 在 2020 年底經由投票表決，以 12 票對 1 票的差距，認為 ARNI 類藥物的證據還是足以支撐用於 HFpEF 類病人，因此通過了 FDA 的認可。

不過 EMPEROR-Preserved 是扎扎實實的看出 Empagliflozin 對於 HFpEF 族群的好處，也算是第一個達到 HFpEF 治療里程碑的藥物。接下來還有 dapagliflozin 的 DELIVER trial，到底 SGLT2 抑制劑有沒有同類藥物效應（class effect），就要等後續的研究結果發表啦！

我比較擔心的是，心內主任不會又要叫我們更新用藥檢核系統了吧 ……

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