【文獻導讀】心臟衰竭重大突破!Empagliflozin可以降低LVEF>40%族群的風險(EMPEROR-Preserved)

by 王小涵
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Last Updated on 2022 年 8 月 5 日 by 王小涵

前言

上一篇文章中提到,SGLT2 抑制劑(後面簡稱SGLT2i)中的 empagliflozin 根據 EMPEROR-reduced 研究,成功以 10mg 劑量申請到心臟衰竭適應症,突破了糖尿病用藥的標籤。 這一次的研究更厲害了!是 EMPEROR-reduced 研究的兄弟版,研究設計都雷同,但是收案族群為 LVEF>40% 者,屬於 HFmrEF 和 HFpEF 族群,這兩個族群到目前也沒有藥物證實可以改善預後,結果顯示每天給予 empagliflozin 10 mg,可以降低心血管事件,簡直是心衰竭治療的重大突破啊!

【文獻導讀】EMPAGLIFLOZIN降低心衰竭病人25%心血管事件風險,不管有無糖尿病(EMPEROR-REDUCED)

※ 2021 年歐洲心臟衰竭治療指引以 LVEF 來分類,將心臟衰竭分為三種:

  • 正常收縮分率心衰竭 (HFpEF),LVEF ≧50%,目前尚無藥物可以改善HFpEF的預後,主要以尋找病因為主。
  • 左心室射出分率輕微下降心衰竭 (HFmrEF),LVEF 41~49%,,可以考慮使用ACEI/ARB/ARNI、beta-blocker、MRA,治療藥物比較偏向HFrEF,不過推薦等級不高,屬於 Level IIb(證據/意見不太確定效力)。
  • 左心室射出分率不足心衰竭 (HFrEF),LVEF ≦40%

EMPEROR-Preserved 研究內容

EMPEROR-Preserved 研究設計是什麼?

  • P (Population):18歲以上慢性心衰竭患者(診斷3個月以上),NYHA class II~IV,左心室射出分率(LVEF)>40%、NT-proBNT>900pg/mL(若心房顫動者NT-proBNT>300pg/mL)、腎功能eGFR ≧20mL/min/1.73m2
  • I (Intervention):Empagliflozin 10mg qd
  • C (Control):安慰劑
  • O (Outcome):心因性死亡或心衰竭住院
  • S (Study design):長期、多中心、雙盲、隨機分派、安慰劑對照試驗
  • T (Time):中位數追蹤26.2個月

Ref: N Engl J Med. 2021 Oct 14;385(16):1451-1461.

EMPEROR-Preserved 研究設計
EMPEROR-Preserved 研究設計

EMPEROR-Preserved 和 EMPEROR-Reduced 採用相同的研究終點,主要試驗終點 (primary endpoint)包含心因性死亡或心衰竭住院,隨機分派 5,988 位受試者,以"1×1"隨機分派後,Empagliflozin組共 2,997 位、安慰劑組共 2,991 位,平均追蹤時間約 26.2 個月。

人數比 EMPEROR-Reduced(3,730人)多了兩千人,追蹤時間也多了 10 個月。

納入的族群中,有一半病人沒有糖尿病,亞洲人佔約 14%。

  1. Empagliflozin 組和安慰劑組,發生事件者分別為 13.8% 和 17.1%,HR為 0.79,95% 信賴區間為 0.69~0.90,表示每天給予Empagliflozin 10mg qd 可以下降 21% 發生心因性死亡或心衰竭住院風險,每年 1,000 人中可以減少 18 人風險,NNT 為 31,表示每治療 31 個人,就可以額外下降 1 人發生心因性死亡或心衰竭住院。
  2. 單獨看心因性死亡和 EMPEROR-Reduced 研究一樣,並沒有顯著好處,但心衰竭惡化住院比例兩組分別為 8.6% 和 11.8%,HR為 0.71,95% 信賴區間為 0.60~0.83,表示每天給予 Empagliflozin 10mg qd 可以下降 29% 心衰竭惡化住院風險,每年 1,000 人中可以減少 17 人風險,NNT 為 32,表示每治療 20 個人,就可以額外下降 1 人發生心衰竭惡化住院。
  • 風險比 HR(hazard ratio)=單位時間內發生的事件數占被試總體的百分比
  • 需治人數(numbers needed to treat, NNT)=治療多少人,會有額外多1人獲得治療好處

EMPEROR-Preserved 和 EMPEROR-Reduced 研究比較

EMPEROR兩篇研究族群差異
EMPEROR兩篇研究族群差異

EMPEROR-Preserved 和 EMPEROR-Reduced 可以說是兄弟,研究設計相似,但兩群人的特性不太一樣。

EMPEROR-Reduced 的研究族群為 LVEF≦40% 者,LVEF 平均為 27.4%;EMPEROR-Preserved 的研究族群為 LVEF>40% 者,LVEF 平均為 54.3%。

EMPEROR-Preserved 的平均年齡較高,NT-proBNP 在收案當下的數值相對較低,共病症方面心房顫動和高血壓比例較高,過去曾發生缺血事件的比例較低,不過兩篇研究糖尿病族群和腎功能在收案當下是相似的。

EMPEROR-Preserved 次族群分析:empagliflozin用於非糖尿病族群也有好處
EMPEROR-Preserved 次族群分析:empagliflozin用於非糖尿病族群也有好處

Empagliflozin 10mg qd在LVEF>40%的心臟衰竭族群的好處,不會因為有無糖尿病而有差異。

從次族群分析可以看到,不管是有無糖尿病、男性或女性,以及給予 empagliflozin 之前,有無使用過 ACEI/ARB/ARNI 或 MRA 藥物,對於 empagliflozin 的治療都有一致的反應

另外,分析收案當 下LVEF 情形,可以看出 LVEF 越低,empagliflozin 的效益會有更好的趨勢。

次族群分析中,發現年齡 70 歲以上的族群對於 empagliflozin 的反應較好,這挺令人意外的!越老越有好處?

EMPEROR兩篇研究的試驗結果
EMPEROR兩篇研究的試驗結果

將 EMPEROR-Preserved 和 EMPEROR-Reduced 的試驗終點擺在一起看,在 LVEF≦40% 或 LVEF>40% 的族群,empagliflozin 10mg qd 相較於安慰劑,對於主要試驗終點(心因性死亡或心衰竭住院)都有顯著好處,次要終點主要是在降低心衰竭住院風險有好處,對於腎功能下降的幅度相較於對照組都比較低。

不過單看兩篇研究的總事件數,EMPEROR-Reduced 研究族群發生事件的百分比都比 EMPEROR-Preserved 來的高,表示 HFrEF 族群的確是預後比較差的一群

後話

非常開心終於有藥物可以改善心臟衰竭合併保留射出分率(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)的族群預後。

2020 年底諾華藥廠的 ARNI 類藥物 Entresto® 在 HFpEF 族群的研究很不幸的差一點達到顯著好處,不過美國 FDA 在 2020 年底經由投票表決,以 12 票對 1 票的差距,認為 ARNI 類藥物的證據還是足以支撐用於 HFpEF 類病人,因此通過了 FDA 的認可。

不過 EMPEROR-Preserved 是扎扎實實的看出 Empagliflozin 對於 HFpEF 族群的好處,也算是第一個達到 HFpEF 治療里程碑的藥物。接下來還有 dapagliflozin 的 DELIVER trial,到底 SGLT2 抑制劑有沒有同類藥物效應(class effect),就要等後續的研究結果發表啦!

我比較擔心的是,心內主任不會又要叫我們更新用藥檢核系統了吧 ……

想了解更多心血管疾病治療指引→【不斷更新】心血管疾病治療指引一覽表

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