Last Updated on 2023 年 6 月 9 日 by 小涵藥師
Warfarin 作為抗凝血藥，效果雖好，卻有許多藥物與食物的交互作用，尤其是食物中的水果，遇到水果產季時就容易踩雷，導致抗凝血指數 INR 波動，影響藥效變差增加血管栓塞風險，或是藥效過強產生瘀青或出血事件。本文介紹 8 種過去文獻曾提到的水果，若您有服用 warfarin，或您是照護這類病人的醫療人員，需要特別小心喔！
抗凝血劑不能吃什麼水果？
Warfarin 從 1954 年上市後，主要有兩種用途：
- 預防或治療因心房纖維顫動或更換心臟瓣膜引起之血管栓塞
- 預防或治療肺栓塞、靜脈栓塞及其相關疾病。
Warfarin 雖然治療血管栓塞的效果不錯，但個體差異性大，藥效容易受到其他藥物和飲食的影響，需要定期監測國際標準化比值（international normalized ratio，簡稱 INR）。
根據我執行藥師門診業務的經驗，水果是一種很容易踩雷的食物，尤其遇到水果產季，病人一不注意狂吃猛吃就會影響藥物效果。
回顧過去文獻，有 8 種水果曾經被提到可能影響 warfarin 效果，包含蔓越莓、葡萄柚、芒果、石榴、諾麗果、酪梨、木瓜和櫻桃，接下來就一一介紹囉！
| 水果種類 | Micromedex 交互作用資料庫 | Lexicamp 交互作用資料庫 | 對 INR 數值 的影響 | 過去文獻提及 曾造成出血事件 |
| 葡萄柚 | － | Level B | ↑ 增加 | 是 |
| 蔓越莓 | Major | Level C | ↑ 增加 | 是 |
| 芒果 | － | － | ↑ 增加 | － |
| 石榴 | Major | Level A | ↑ 增加 | 是 |
| 木瓜 | Major | Level A | ↑ 增加 | － |
| 櫻桃 | － | － | ↑ 增加 | 是 |
| 酪梨 | Moderate | － | ↓ 下降 | － |
| 諾麗果 | Moderate | － | ↓ 下降 | － |
※ Micromedex 交互作用資料庫：
- Major means the interaction may be life-threatening and/or require medical intervention to minimize or prevent serious adverse effects
- Moderate means the interaction may result in exacerbation of the patient’s condition and/or require an alteration in therapy
※ Lexicomp 交互作用資料庫：
- Level C means monitor therapy is necessary
- Level B means no action needed
- Level A means no known interaction.
葡萄柚 (grapefruit)
葡萄柚富含豐富的維他命 C、礦物質及膳食纖維，早期深受大家喜愛，還記得就學期間，大家很愛來一杯葡萄柚綠或葡萄柚多多。
後來發現葡萄柚和許多藥物有交互作用，主要來自於葡萄柚對遠端小腸黏膜肝臟細胞色素 (cytochrome, CYP) P450 酵素系統親和力較高，若藥物為口服且首度代謝率高，併服葡萄柚就可能導致藥物生體可用率上升，比如降血壓藥的 amlodipine、降血脂藥 statin、免疫抑制劑 cyclosporin 和 tacrolimus 都建議要避免攝取葡萄柚製品。
對 warfarin 而言，葡萄柚中的黃酮類 (flavonoids) 會抑制 CYP3A4，進而減少 R-warfarin 代謝，以及呋喃香豆素(furocoumarine) 會抑制 CYP2C9 而減少 S-warfarin 代謝，導致 warfarin 在體內累積。
回顧過去文獻，共有 5 則個案報告和 4 篇臨床試驗探討葡萄柚對於 warfarin 的影響。
個案報告提到的葡萄柚相關製品包含整顆葡萄柚、葡萄柚汁和葡萄柚萃取物。
有 2 篇個案報告發現併用葡萄柚有導致出血事件。
另外有 4 篇臨床試驗都是以葡萄柚汁為研究標的，其中 3 篇受試者為健康成年人，結果顯示葡萄柚汁會減少 warfarin 代謝，另一篇受試者為穩定使用 warfarin 之病人，但結果顯示對 INR 數值無顯著影響。
這樣看來，葡萄柚到底會不會影響 warfarin？
研究結果看來是有爭議的，如果病人不小心飲用到葡萄柚汁，根據臨床試驗，只喝一次並且飲用量＜240 mL 的影響可能沒這麼大，但還是要注意 INR 數值的變化。
參考資料：
- Bartle WR. Grapefruit juice might still be factor in warfarin response. Am J Health Syst Pharm. 1999;56(7):676.
- Bodiford AB, Kessler FO, Fermo JD, et al. Elevated international normalized ratio with the consumption of grapefruit and use of warfarin. SAGE Open Med Case Rep. 2013;1:2050313×13511602.
- Brandin H, Myrberg O, Rundlof T, et al. Adverse effects by artificial grapefruit seed extract products in patients on warfarin therapy. Eur J Clin Pharmacol. 2007;63(6):565-70.
- Tabak O, Cenik F, Demircioglu UB, et al. Herbal drug related warfarin intoxication. African Journal of Emergency Medicine. 2013;3(4):S9-S10.
- Bourian M, Runkel M, Krisp A, et al. Naringenin and interindividual variability in interaction of coumarin with grapefruit juice. Exp Toxicol Pathol. 1999;51(4-5):289-93.
- Merkel U, Sigusch H, Hoffmann A. Grapefruit juice inhibits 7-hydroxylation of coumarin in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 1994;46(2):175-7.
- Runkel M, Bourian M, Tegtmeier M, et al. The character of inhibition of the metabolism of 1,2-benzopyrone (coumarin) by grapefruit juice in human. Eur J Clin Pharmacol. 1997;53(3-4):265-9.
- Sullivan DM, Ford MA, Boyden TW. Grapefruit juice and the response to warfarin. Am J Health Syst Pharm. 1998;55(15):1581-3.
蔓越莓 (cranberry)
Warfarin 與蔓越莓的相關文獻超級多～
併用蔓越莓造成 INR 數值上升或出血可能有兩個原因：
- 蔓越莓萃取物中含有黃酮類成分，可能抑制 CYP2C9 而減少 S-warfarin 代謝。
- 水楊酸 (salicylic acid) 為蔓越莓中常見成分，而水楊酸有抗血小板作用，可能增加出血風險，且水楊酸為高蛋白結合率的藥物，可能會使與白蛋白結合的 warfarin 被置換出來，導致 INR 上升。
回顧過去文獻，共有 9 則個案報告和 6 篇臨床試驗探討蔓越莓對 warfarin 的影響，包括飲用蔓越莓汁、食用蔓越莓膠囊或蔓越莓果醬。
有幾篇個案報告提到蔓越莓導致病人發生出血事件，甚至死亡。
發生出血事件的蔓越莓汁飲用量介於每日 300 ~2,000 mL，因出血導致死亡的個案飲用純蔓越莓汁連續 6 週，時間最長。
建議使用 warfarin 的病人，最好避免併用蔓越莓與其製品，包括果汁、果醬與膠囊。
我就曾經遇過一位病友，因為常常泌尿道感染，連續喝一個月的蔓越莓汁，下次回診抽血 INR 就超出治療區間，並且有好幾個瘀青跑出來，真的要特別小心！
參考資料：
- Norwood DA, Parke CK, Rappa LR. A comprehensive review of potential warfarin-fruit interactions. J Pharm Pract. 2015;28(6):561-71.
- Welch JM, Forster K. Probable elevation in international normalized ratio from cranberry juice. Journal of Pharmacy Technology. 2007;23(2):104-7.
- Griffiths AP, Beddall A, Pegler S. Fatal haemopericardium and gastrointestinal haemorrhage due to possible interaction of cranberry juice with warfarin. J R Soc Promot Health. 2008;128(6):324-6.
- Mergenhagen KA, Sherman O. Elevated international normalized ratio after concurrent ingestion of cranberry sauce and warfarin. Am J Health Syst Pharm. 2008;65(22):2113-6.
- Hamann GL, Campbell JD, George CM. Warfarin-cranberry juice interaction. Ann Pharmacother. 2011;45(3):e17.
- Haber SL, Cauthon KA, Raney EC. Cranberry and warfarin interaction: a case report and review of the literature. Consult Pharm. 2012;27(1):58-65.
- Roberts D, Flanagan P. Case report: Cranberry juice and warfarin. Home Healthc Nurse. 2011;29(2):92-7.
- Li Z, Seeram NP, Carpenter CL, et al. Cranberry does not affect prothrombin time in male subjects on warfarin. J Am Diet Assoc. 2006;106(12):2057-61.
- Lilja JJ, Backman JT, Neuvonen PJ. Effects of daily ingestion of cranberry juice on the pharmacokinetics of warfarin, tizanidine, and midazolam–probes of CYP2C9, CYP1A2, and CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2007;81(6):833-9.
- Mohammed Abdul MI, Jiang X, Williams KM, et al. Pharmacodynamic interaction of warfarin with cranberry but not with garlic in healthy subjects. Br J Pharmacol. 2008;154(8):1691-700.
- Ansell J, McDonough M, Zhao Y, et al. The absence of an interaction between warfarin and cranberry juice: a randomized, double-blind trial. J Clin Pharmacol. 2009;49(7):824-30.
- Mellen CK, Ford M, Rindone JP. Effect of high-dose cranberry juice on the pharmacodynamics of warfarin in patients. Br J Clin Pharmacol. 2010;70(1):139-42. 21. Ngo N, Brantley SJ, Carrizosa DR, et al. The warfarin-cranberry juice interaction revisited: A systematic in vitro-in vivo evaluation. J Exp Pharmacol. 2010;2010(2):83-91.
芒果 (mango)
芒果造成 INR 升高的機轉，可能來自於芒果中的維生素 A 抑制 CYP2C19，減少 warfarin 代謝。
不過芒果我只找到 1 篇海報發表，總共 13 名個案每日食用芒果 1 ~ 6 顆持續 2 天 ~ 1 個月後，發現 INR 數值延長，其中 2 位再次服用芒果發現 INR 再次延長，不過沒有提到出血事件。
我遇過好幾位病友，因為芒果產季，連續吃芒果好幾天，來抽血時 INR 真的有延長，也是要特別注意。
（尤其芒果又甜又好吃，很容易一口接著一口～）
參考資料：
- Monterrey-Rodriguez J. Interaction between warfarin and mango fruit. Ann Pharmacother. 2002;36(5):940-1.
石榴 (pomegranate)
台灣民眾比較少見到石榴，通常都會被誤以為是「番石榴」，就要和病人解釋，番石榴是綠色外皮，是不一樣的水果～
石榴造成 INR 升高的可能機轉，是因為抑制 CYP2C9 和 CYP3A4，減少 warfarin 代謝，使 warfarin 在體內的濃度升高。
目前共有 3 則個案報告，都是飲用石榴果汁，飲用量為每天 200mL 或每週 3 L，結果顯示會大幅延長 INR 數值，並且其中 1 例有發生肌肉內血腫，所以 warfarin 治療時建議避免飲用石榴汁。
參考資料：
- Komperda KE. Potential interaction between pomegranate juice and warfarin. Pharmacotherapy. 2009;29(8):1002-6.
- Jarvis S, Li C, Bogle RG. Possible interaction between pomegranate juice and warfarin. Emerg Med J. 2010;27(1):74-5.
- Çelik GK, Günaydin GP, Doğan NO, et al. Pomegranate juice and warfarin interaction: A case report. Akademik Acil Tip Olgu Sunumlari Dergisi. 2014;5(3):66-8.
木瓜 (papaya)
木瓜本人其實沒有研究提到會影響 warfarin，主要是木瓜萃取物要避免。
木瓜萃取物可能含較多的木瓜蛋白酶 (papain)，可能延長 warfarin 使用者的 INR 數值，因此建議避免使用木瓜萃取物。
對於木瓜本身，若想降低此影響，吃成熟木瓜會比較好，因為未成熟木瓜含有較多的木瓜蛋白酶。
參考資料：
- Shaw D, Leon C, Kolev S, et al. Traditional remedies and food supplements. A 5-year toxicological study (1991-1995). Drug Saf. 1997;17(5):342-56.
櫻桃 (cherry)
櫻桃造成 INR 升高的機轉其實還不明確，有一篇個案研究提到大量食用櫻桃可能與手腳瘀青相關，但研究沒有提到吃多少櫻桃才會影響。
我有遇過一位美國回來的阿嬤，和我分享她曾經在抽血前吃了一把櫻桃，結果 INR 抽血數值就偏高了。
通常我會和病人說，不要去買好市多一大盒櫻桃狂吃就好，偶爾吃一點櫻桃還是可以的。
參考資料：
- Aydin O, Kunak T. Cherry consumption may cause unexpectedly high INR results. Turkish Journal of Biochemistry. 2017;42:34.
你是醫院藥師或護理師嗎？
時常遇到病人要給許多針劑藥品，礙於管路不夠需要同時給藥 ……
卻不知道這些藥物可不可以旁插使用嗎？
別擔心！
小涵藥師整理了住院病人常用的針劑相容性速查表，歡迎點擊下圖索取喔！
前面提到的 6 種水果都是會導致 warfarin 藥效變強，增加 INR 數值，可能增加出血事件風險。
接下來提到的兩種水果，則是可能導致 warfarin 效果變差，降低 INR 數值，進而增加血管栓塞風險。
酪梨 (avocado)
酪梨造成 INR 數值下降的可能原因有四種：
- 酪梨的維生素 K 含量不多 (8 μg/100 g)，但如果進食 100 g 以上的酪梨，就可能影響 INR 數值
- 1 顆酪梨約含 30 g 油脂，可能增加其他食物的脂溶性維生素 K 吸收率
- 酪梨可能誘發肝臟酵素代謝能力，增加 warfarin 代謝
- 酪梨可能降低腸胃道吸收 warfarin 的程度
目前有 2 則個案報告提到，連續數天服用約 100 ~200 g 酪梨後，發現病人的 INR 數值下降，停止食用酪梨後病人的 INR 就回升了，並且其中 1 例再次食用酪梨仍有相同現象。
我通常會建議病人想喝酪梨果汁還是可以的，不要連續好幾天都吃到酪梨就好。
參考資料：
- Blickstein D, Shaklai M, Inbal A. Warfarin antagonism by avocado. Lancet. 1991;337(8746):914-5.
諾麗果 (noni)
諾麗果也是一種台灣比較少見的水果，和 warfarin 併用可能導致藥效變差。
諾麗果與 warfarin 的交互作用機轉仍不明確，有學者認為諾麗果汁富含多種植物萃取物，可能富含維生素 K 而影響 INR 數值。
目前共有 1 則個案報告，提到每天飲用諾麗果汁 2 小杯導致 INR 下降，由於病人為金屬瓣膜置換，栓塞風險超級高，因此緊急住院處理，後續病人的 INR 有成功回升並且沒有發生血管栓塞事件。
參考資料：
- Carr ME, Klotz J, Bergeron M. Coumadin resistance and the vitamin supplement “Noni”. Am J Hematol. 2004;77(1):103.
結語
以上介紹抗凝血劑 warfarin 需注意的 8 種水果，尤其是蔓越莓和芒果需要特別注意，如果有其他需要注意的水果，或是曾經遇過甚麼特別的交互作用經歷，都歡迎留言與我討論。
想了解更詳細的內容，我在臨床藥學雜誌有發表文章，歡迎點以下連結觀看！
【綜合評述】Warfarin 與水果及其製品潛在交互作用之文獻回顧
空白行
因為 warfarin 用藥如此的複雜，我家醫院有搭配抗凝血藥師門診，若心臟科醫師有轉介需求，都可以來進行評估與用藥指導，有興趣可以看我的另一篇文章。
延伸閱讀：【TSOC】2022高血脂治療指引更新，LDL目標下修啦！(含影片說明)
你是醫院藥師或護理師嗎？
時常遇到病人要給許多針劑藥品，礙於管路不夠需要同時給藥 ……
卻不知道這些藥物可不可以旁插使用嗎？
別擔心！
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