Last Updated on 2026 年 7 月 19 日 by 小涵藥師
VOYAGER PAD Trial 試驗解析｜下肢血管重建後，Rivaroxaban 加 Aspirin 如何降低肢體缺血事件？
VOYAGER PAD 是探討 symptomatic lower-extremity peripheral artery disease 接受下肢血管重建後抗栓策略的重要 landmark trial。 研究比較 rivaroxaban 2.5 mg BID 加 aspirin 100 mg QD 與 aspirin 單藥。 結果顯示 dual pathway inhibition 可 降低 acute limb ischemia、major vascular amputation、 myocardial infarction、ischemic stroke 或 cardiovascular death ； 但不同出血定義得到的安全性結論並不完全相同。
AI 輔助整理聲明
本文為 AI 輔助整理之文獻學習筆記，並經人工編修與內容校對。 內容主要用於醫藥知識整理、文獻閱讀與教學參考， 可能仍有理解落差、資料遺漏或更新不及之處。
本文不應取代原始文獻、最新版臨床指引、藥品仿單、 健保規範、院內規範或醫療專業判斷。 PAD 血管重建後的抗栓治療需依手術或血管內治療方式、 缺血與截肢風險、出血風險、腎功能、既往 stroke、 是否需完整劑量抗凝血、clopidogrel 療程及近期處置個別化評估。
為什麼這篇研究重要？
症狀性下肢 PAD 病人即使已成功接受 endovascular 或 surgical revascularization， 仍可能因原生血管、支架、移植物或全身性動脈粥樣硬化血栓， 再次發生 acute limb ischemia、major amputation、 myocardial infarction、stroke 或死亡。
COMPASS 已證實 rivaroxaban 2.5 mg BID 加 aspirin 可用於慢性穩定型 CAD／PAD 的長期血管保護； 但接受下肢血管重建的病人處於更早期、肢體血栓風險更高的階段， 過去缺乏專門針對此族群的大型隨機試驗。
VOYAGER PAD 的重要性，在於將 dual pathway inhibition 從 stable PAD 的長期預防，延伸至 lower-extremity revascularization 後的早期與長期二級預防 。
研究速覽
| 研究名稱 | VOYAGER PAD Trial |
|---|---|
| 完整題名 | Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization |
| 研究全名 | Vascular Outcomes Study of ASA Along with Rivaroxaban in Endovascular or Surgical Limb Revascularization for Peripheral Artery Disease |
| 研究設計 | International、multicenter、randomized、 double-blind、placebo-controlled、event-driven superiority trial |
| 研究地點 | 34 個國家、542 個研究中心 |
| 研究族群 | Symptomatic lower-extremity PAD， 且在收案前 10 天內成功接受下肢血管重建 |
| 隨機分派人數 | 6,564 人 |
| Rivaroxaban 組 | Rivaroxaban 2.5 mg BID 加 aspirin 100 mg QD， 共 3,286 人 |
| Placebo 組 | Placebo BID 加 aspirin 100 mg QD， 共 3,278 人 |
| 血管重建方式 | 約 65% 為 endovascular procedure， 35% 為 surgical procedure |
| 隨機分派時點 | 成功血管重建後 10 天內； 中位數為術後第 5 天 |
| 中位追蹤時間 | 28 個月 |
| Primary efficacy outcome | Acute limb ischemia、major amputation for vascular causes、 myocardial infarction、ischemic stroke 或 cardiovascular death |
| Principal safety outcome | TIMI major bleeding |
| Secondary safety outcome | ISTH major bleeding |
| ClinicalTrials.gov | NCT02504216 |
3 年主要療效終點
3 年主要療效終點
PICO 與研究設計怎麼看？
年齡 ≥50 歲，具有 symptomatic lower-extremity PAD， 且在 10 天內成功接受 surgical、endovascular 或 hybrid revascularization。
Rivaroxaban 2.5 mg BID， 加上所有病人共同使用的 aspirin 100 mg QD。
Matching placebo BID， 加上 aspirin 100 mg QD。
主要療效評估肢體及心血管缺血事件； principal safety outcome 為 TIMI major bleeding。
治療策略與 Clopidogrel：不是所有人都只有兩種藥
| 治療項目 | Rivaroxaban 組 | Placebo 組 | 藥師解讀 |
|---|---|---|---|
| 研究藥物 | Rivaroxaban 2.5 mg BID | Matching placebo BID | 2.5 mg BID 為 vascular dose， 不是 AF 或 acute VTE 的完整抗凝劑量 |
| 背景治療 | Aspirin 100 mg QD | 所有病人均使用 aspirin， 因此研究不是 rivaroxaban 單藥對 aspirin | |
| Clopidogrel | 可由研究者決定是否併用， 最長允許使用 6 個月 | 約 50.6% 病人使用； 中位使用期間約 29 天 | |
| 研究分層 | 依 index procedure 為 endovascular／hybrid 或 surgical 分層； endovascular 病人另依是否預計使用 clopidogrel 分層 | 降低血管重建方式與 clopidogrel 對隨機分派平衡的影響 | |
| Clopidogrel 對療效的影響 | 有使用與未使用 clopidogrel 者， rivaroxaban 的主要療效方向一致 | 未發現 clopidogrel 明顯改變 rivaroxaban 療效 | |
| Clopidogrel 對安全性的影響 | 整體交互作用未達顯著； 但使用超過 30 天時， ISTH major bleeding 有增加趨勢 | 不支持不必要地延長三種抗栓藥併用 | |
非常重要： VOYAGER PAD 並未將病人隨機分派至「使用或不使用 clopidogrel」， 也未隨機比較不同 clopidogrel 療程。 因此不能由本研究直接宣稱 clopidogrel 應使用 30 天， 或證明 30 天一定優於其他期間。
劑量提醒： Rivaroxaban 2.5 mg BID 加 aspirin 是 PAD／CAD vascular protection strategy。 若病人另有 atrial fibrillation、acute DVT／PE 或其他完整抗凝血適應症，不能用本劑量取代標準抗凝治療。
與 COMPASS 的研究定位：同一劑量，但治療時點不同
COMPASS 與 VOYAGER PAD 都使用 rivaroxaban 2.5 mg BID 加 aspirin，但兩篇研究處理的臨床階段不同。
| 比較項目 | COMPASS | VOYAGER PAD |
|---|---|---|
| 研究族群 | Stable CAD／PAD | Symptomatic lower-extremity PAD 完成近期血管重建 |
| 治療時點 | 慢性穩定期 | 血管重建後 10 天內開始； 中位數約術後第 5 天 |
| 核心風險 | 長期 systemic atherothrombotic risk | 高度肢體缺血、再血管重建及全身性心血管風險 |
| 主要終點 | CV death、stroke 或 MI | ALI、major vascular amputation、MI、 ischemic stroke 或 CV death |
| Clopidogrel | 需要 DAPT 者排除 | 可依研究者判斷短期使用， 最長 6 個月 |
| 共同訊息 | Rivaroxaban 2.5 mg BID 加 aspirin 可涵蓋 PAD 血管重建後早期至長期的血管保護 | |
主要收案條件
- 年齡 ≥50 歲。
- 具有 symptomatic lower-extremity PAD。
- 有符合條件的缺血症狀或功能受限。
- 影像證實下肢動脈解剖病變。
- 具有異常 hemodynamic evidence，例如 ABI 異常。
- 已成功完成 lower-extremity revascularization。
- 需於血管重建完成後 10 天內隨機分派。
- 可納入 endovascular、hybrid 或 surgical procedure。
- 約 77% 因 claudication 接受血管重建。
- 約 23% 因原研究定義的 critical limb ischemia 接受血管重建。
- 中位年齡約 67 歲。
- 女性約占 26%。
- 糖尿病約占 40%。
- 中位 ABI 約 0.56。
重要排除與外推限制
- 無症狀 PAD 或不符合研究嚴重度的輕微 claudication。
- 近期 acute limb ischemia。
- 近期 acute coronary syndrome。
- 曾發生 intracranial hemorrhage。
- 曾發生 stroke 或 transient ischemic attack。
- 臨床判定為 high bleeding risk。
- 重大且未控制的 tissue loss。
- eGFR <15 mL/min/1.73 m² 或長期接受腎臟替代治療。
- 具有 therapeutic anticoagulation 適應症。
- 計畫使用 DAPT 超過 6 個月。
- 需要 aspirin／clopidogrel 以外的長期抗栓治療。
- 研究不適用於未接受血管重建的所有 PAD 病人。
- 研究藥物提前停用比例較預期高，可能稀釋治療效益。
主要療效與肢體事件：整體風險降低主要由 Acute Limb Ischemia 驅動
Primary efficacy outcome 包含 acute limb ischemia、 major amputation for vascular causes、myocardial infarction、 ischemic stroke 或 cardiovascular death。
| 療效結果 | Rivaroxaban＋Aspirin | Aspirin Control | 效果量／解讀 |
|---|---|---|---|
| Primary efficacy outcome |
508 人 3 年 K–M：17.3% |
584 人 3 年 K–M：19.9% |
HR 0.85 95% CI 0.76–0.96 P=0.009 |
| Acute limb ischemia |
155 人 3 年 K–M：5.2% |
227 人 3 年 K–M：7.8% |
HR 0.67 95% CI 0.55–0.82 是主要複合終點下降的重要驅動因素 |
| Major amputation for vascular causes |
103 人 3 年 K–M：3.4% |
115 人 3 年 K–M：3.9% |
HR 0.89，95% CI 0.68–1.16； 未達顯著 |
| Myocardial infarction |
131 人 3 年 K–M：4.6% |
148 人 3 年 K–M：5.2% |
HR 0.88，95% CI 0.70–1.12； 未達顯著 |
| Ischemic stroke |
71 人 3 年 K–M：2.7% |
82 人 3 年 K–M：3.0% |
HR 0.87，95% CI 0.63–1.19； 未達顯著 |
| Cardiovascular death |
199 人 3 年 K–M：7.1% |
174 人 3 年 K–M：6.4% |
HR 1.14 95% CI 0.93–1.40 沒有觀察到 CV death 降低 |
| 3 年 absolute risk reduction | 約 2.6% | 約每治療 39 位病人 3 年， 可避免 1 件主要複合終點事件 | |
文獻解讀陷阱： Primary composite endpoint 達顯著， 不代表 rivaroxaban 已分別證實可降低截肢、MI、stroke 與 cardiovascular death。 各單項終點的事件數與信賴區間仍應分開解讀。
出血與安全性：TIMI 未達顯著，但 ISTH Major Bleeding 增加
VOYAGER PAD 的安全性結果會因採用的 bleeding definition 不同而得到不同結論。 Principal safety outcome 採較嚴格的 TIMI major bleeding； ISTH major bleeding 則是重要 secondary safety outcome。
| 安全性結果 | Rivaroxaban＋Aspirin | Aspirin Control | 效果量／解讀 |
|---|---|---|---|
| TIMI major bleeding |
62 人 3 年 K–M：2.65% |
44 人 3 年 K–M：1.87% |
HR 1.43 95% CI 0.97–2.10 P=0.07 數值較高，但未達統計顯著 |
| ISTH major bleeding |
140 人 3 年 K–M：5.94% |
100 人 3 年 K–M：4.06% |
HR 1.42 95% CI 1.10–1.84 P=0.007 |
| Intracranial hemorrhage |
13 人 3 年 K–M：0.60% |
17 人 3 年 K–M：0.90% |
HR 0.78，95% CI 0.38–1.61； 未達顯著 |
| Fatal bleeding |
6 人 3 年 K–M：0.21% |
6 人 3 年 K–M：0.21% |
HR 1.02，95% CI 0.33–3.15； 事件數很少 |
| Intracranial或 fatal bleeding |
17 人 3 年 K–M：0.74% |
19 人 3 年 K–M：0.97% |
HR 0.91，95% CI 0.47–1.76； 未達顯著 |
| BARC grade ≥3b bleeding |
93 人 3 年 K–M：3.86% |
73 人 3 年 K–M：2.92% |
HR 1.29，95% CI 0.95–1.76； P=0.10 |
正確安全性結論： 不能只寫「VOYAGER PAD 沒有增加 major bleeding」。 更精準的說法是： TIMI major bleeding 數值增加但未達顯著； ISTH major bleeding 則顯著增加， 而 fatal bleeding 與 intracranial hemorrhage 未觀察到顯著增加。
VOYAGER PAD 對藥師最重要的臨床啟發
1. 先確認適應症是「症狀性 PAD 血管重建後」
VOYAGER PAD 的核心族群不是所有無症狀 ABI 異常病人， 而是具有 symptomatic lower-extremity PAD， 且剛成功完成 surgical 或 endovascular revascularization 的病人。
2. Rivaroxaban 2.5 mg BID 是 Vascular Dose
這個劑量需搭配 aspirin，用於降低 PAD 相關肢體與心血管事件。 它不是 atrial fibrillation stroke prevention、 acute DVT／PE treatment 或一般 VTE secondary prevention 劑量。
3. 所有病人都有 Aspirin 背景治療
VOYAGER PAD 比較的是 rivaroxaban 加 aspirin 對 placebo 加 aspirin， 不能將結果解讀成 rivaroxaban 2.5 mg BID 單藥有效。
4. Clopidogrel 可以短期使用，但療程不是隨機比較
約半數病人使用 clopidogrel，中位療程 29 天， 最長允許 6 個月。 Rivaroxaban 的療效在使用或未使用 clopidogrel 者皆一致； 但 clopidogrel 使用超過 30 天時， ISTH major bleeding 有增加趨勢。
5. 不要把短期三種抗栓藥變成無限期治療
Endovascular procedure 後可能短期使用 aspirin、 clopidogrel 與 rivaroxaban 2.5 mg BID， 但每次審方都應確認 clopidogrel 的預定停藥日期， 避免三種抗栓藥在沒有明確理由下持續數月或更久。
6. Benefit 主要來自 Acute Limb Ischemia
Primary endpoint 整體顯著下降， 最明顯的單項效果是 acute limb ischemia。 CV death 沒有降低，MI、ischemic stroke 與 major amputation 的單項結果也未達顯著。
7. 出血結果要同時看 TIMI 與 ISTH
若只看 TIMI major bleeding，可能認為安全性差異不顯著； 但 ISTH major bleeding 確實增加。 臨床評估不能只關注 fatal 或 intracranial bleeding， 也要監測消化道出血、貧血、輸血與需要住院處置的出血。
8. 審方時應確認的核心項目
- 確認 PAD 症狀、血管病變與血管重建日期。
- 確認此次為 endovascular、hybrid 或 surgical procedure。
- 確認 rivaroxaban 為 2.5 mg BID，而非誤開成 QD。
- 確認 aspirin 劑量及病人實際服藥情形。
- 確認 clopidogrel 是否使用及原訂停藥日期。
- 確認是否另有 AF、VTE 或其他完整抗凝血適應症。
- 確認 eGFR、血紅素、血小板與肝功能。
- 確認既往 intracranial、GI 或其他重大出血。
- 確認 NSAIDs、其他抗血小板藥或抗凝血藥。
- 確認 CYP3A4／P-gp inhibitor 或 inducer。
- 確認傷口狀況及近期再次手術或侵入性處置。
- 定期重新評估缺血效益是否仍高於出血風險。
藥師提醒： 看到 rivaroxaban 2.5 mg BID、aspirin 與 clopidogrel 同時出現在處方時，不應直接判定錯誤， 但必須確認血管重建日期、clopidogrel 療程、 出血風險及是否另有完整抗凝血適應症。 最容易被忽略的是 clopidogrel 已超過原訂療程， 卻仍持續形成三種抗栓藥併用。
文獻理解小測驗
VOYAGER PAD 的主要研究族群是什麼？
研究比較哪兩種治療策略？
Primary efficacy outcome 包含哪些事件？
主要療效結果如何？
哪一個單項終點的下降最明顯？
TIMI major bleeding 結果如何？
ISTH major bleeding 結果如何？
Clopidogrel 在研究中如何使用？
Rivaroxaban 2.5 mg BID 可以取代 AF 抗凝劑量嗎？
VOYAGER PAD 最重要的臨床訊息是什麼？
Take-home message
VOYAGER PAD 顯示，在 symptomatic lower-extremity PAD 成功接受 surgical 或 endovascular revascularization 後， rivaroxaban 2.5 mg BID 加 aspirin 100 mg QD， 相較 aspirin 單藥可降低 acute limb ischemia、 major vascular amputation、MI、ischemic stroke 或 cardiovascular death 的複合終點。
VOYAGER PAD 的核心是： 下肢血管重建成功不代表血栓風險已結束； vascular-dose rivaroxaban 加 aspirin 可進一步降低肢體與心血管事件， 其中最明確的效益是減少 acute limb ischemia。 但治療同時增加 ISTH major bleeding， 且 clopidogrel 若需併用，應明確設定療程並避免不必要延長。
參考文獻
Bonaca MP, Bauersachs RM, Anand SS, Debus ES, Nehler MR, Patel MR, et al.; VOYAGER PAD Investigators. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization. New England Journal of Medicine. 2020;382:1994-2004. DOI: 10.1056/NEJMoa2000052.
原始文獻連結： https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2000052
ClinicalTrials.gov： NCT02504216
補充閱讀：Capell WH, Bonaca MP, Nehler MR, et al. Rationale and Design for the Vascular Outcomes Study of ASA Along with Rivaroxaban in Endovascular or Surgical Limb Revascularization for Peripheral Artery Disease (VOYAGER PAD). American Heart Journal. 2018;199:83-91. DOI: 10.1016/j.ahj.2018.01.011.
補充閱讀：Hiatt WR, Bonaca MP, Patel MR, et al. Rivaroxaban and Aspirin in Peripheral Artery Disease Lower Extremity Revascularization: Impact of Concomitant Clopidogrel on Efficacy and Safety. Circulation. 2020;142:2219-2230. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050465.
補充閱讀：Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine. 2017;377:1319-1330. DOI: 10.1056/NEJMoa1709118.
補充閱讀：Bauersachs RM, Szarek M, Brodmann M, et al. Total Ischemic Event Reduction With Rivaroxaban After Peripheral Arterial Revascularization in the VOYAGER PAD Trial. Journal of the American College of Cardiology. 2021;78:317-326. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.05.003.
補充閱讀：Debus ES, Nehler MR, Govsyeyev N, et al. Effect of Rivaroxaban and Aspirin in Patients With Peripheral Artery Disease Undergoing Surgical Revascularization: Insights From the VOYAGER PAD Trial. Circulation. 2021;144:1104-1116.
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