Last Updated on 2026 年 8 月 12 日 by 小涵藥師
REWIND Trial 試驗解析｜Dulaglutide 能在多數沒有既往心血管事件的 T2D 患者降低 MACE 嗎？
REWIND 是 GLP-1 receptor agonist cardiovascular outcome trials 中最具「一般臨床族群」代表性的 landmark study 之一。 9,901 位第二型糖尿病患者接受 dulaglutide 1.5 mg once weekly 或 placebo，中位追蹤長達 5.4 年。 Primary 3-point MACE 為 12.0% vs 13.4%，HR 0.88；更特別的是，只有約 31.5% 已有 established cardiovascular disease。
AI 輔助整理聲明
本文為 AI 輔助整理之文獻學習筆記，並經人工編修與內容校對。內容主要用於醫藥知識整理、文獻閱讀與教學參考，可能仍有理解落差、資料遺漏或更新不及之處。
本文不應取代原始文獻、最新版臨床指引、藥品仿單、健保規範、院內規範或醫療專業判斷。Dulaglutide 的實際使用應依病人的 cardiovascular risk、kidney function、glycemic target、體重、腸胃道耐受性及其他降糖治療個別評估。
為什麼這篇研究重要？
在 REWIND 之前，LEADER 與 SUSTAIN-6 已讓臨床看到 GLP-1 receptor agonist 可以降低 cardiovascular events；但這些研究的受試者多屬於已經有 established ASCVD 或非常高 cardiovascular risk 的族群。
REWIND 的設計刻意更接近一般門診病人：平均年齡約 66 歲、女性接近一半、mean baseline HbA1c 約 7.3%，而且只有 31.5% 有 established cardiovascular disease。也就是說，約三分之二並沒有既往 MI、stroke 或其他明確 cardiovascular event。
研究速覽
| 研究名稱 | REWIND Trial |
|---|---|
| 完整題名 | Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial |
| 研究全名 | Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes |
| 研究設計 | Multicentre、randomised、double-blind、placebo-controlled cardiovascular outcome trial |
| 研究地點 | 24 個國家、371 個研究中心 |
| 隨機分派人數 | 9,901 人：dulaglutide 4,949 人、placebo 4,952 人 |
| 中位追蹤時間 | 5.4 年 |
| Intervention | Dulaglutide 1.5 mg SC once weekly ＋ standard care |
| Comparison | Matching placebo once weekly ＋ standard care |
| Primary outcome | 3-point MACE：nonfatal MI、nonfatal stroke、CV death |
| Established CVD | 僅 31.5% |
| ClinicalTrials.gov | NCT01394952 |
長期追蹤 5.4 年
95% CI 0.79–0.99
多數病人沒有既往 CV event
PICO 與研究設計怎麼看？
年齡 ≥50 歲的第二型糖尿病患者，有既往 cardiovascular event 或符合依年齡分層的 cardiovascular risk factors。
Dulaglutide 1.5 mg subcutaneous once weekly，加上既有 standard care。
Matching placebo once weekly，同樣接受 standard care。
Primary 3-point MACE：nonfatal MI、nonfatal stroke、CV death。
年齡不同，所需 cardiovascular risk 也不同
| 年齡 | 需具備的風險條件 | 臨床意義 |
|---|---|---|
| ≥50 歲 | 需有既往 MI、ischemic stroke、revascularization、unstable angina hospitalization 或 imaging evidence of myocardial ischemia 等 vascular disease | 較年輕受試者需要有更明確的 established disease |
| ≥55 歲 | 可用 myocardial ischemia、>50% arterial stenosis、LV hypertrophy、eGFR <60 或 albuminuria 等條件符合 | 允許尚未發生 clinical CV event，但已有明確 target-organ／vascular risk 的病人進入 |
| ≥60 歲 | 至少 2 項：tobacco use、dyslipidemia、hypertension、abdominal obesity | 納入更接近 high-risk primary-prevention 的 T2D 病人 |
Dulaglutide 劑量與研究中的治療策略
| 項目 | REWIND 設計 | 藥師解讀 |
|---|---|---|
| 研究藥物 | Dulaglutide 1.5 mg SC once weekly | 直接驗證的是 1.5 mg weekly，不是 higher-dose 3.0 或 4.5 mg regimen |
| Comparator | Matching placebo once weekly | Double-blind placebo-controlled design |
| Background therapy | 由 treating clinician 依 clinical need 調整 antihyperglycemic 與 cardiovascular risk management | 評估的是 dulaglutide 加在 standard care 上的 incremental benefit |
| Baseline metformin use | 約 81% | 多數受試者已有常規第一線降糖治療 |
| Baseline insulin use | 約 24% | 並非只有早期 T2D 病人 |
劑量外推提醒：REWIND 的 cardiovascular outcome evidence 直接對應 dulaglutide 1.5 mg once weekly。Higher-dose dulaglutide 的 glycemic／weight evidence 來自其他研究，不能反過來假設 MACE reduction 一定更大。
研究族群：REWIND 為什麼特別接近一般臨床 T2D？
| 基線特徵 | REWIND | 為什麼重要？ |
|---|---|---|
| 平均年齡 | 66.2 歲 | 符合典型中老年 T2D cardiovascular prevention 族群 |
| 女性 | 46.3% | 女性比例高於許多早期 cardiovascular outcome trials |
| Established CVD | 31.5% | 約三分之二沒有 established CVD，是 REWIND 最重要的特色之一 |
| 糖尿病病程 | 約 10.5 年 | 仍屬長期 T2D，而非新診斷族群 |
| Mean baseline HbA1c | 約 7.3% | CV benefit 並非只出現在 glycemic control 很差的病人 |
| Median baseline HbA1c | 7.2%（IQR 6.6–8.1） | 很多病人的 glycemic control 原本已接近一般治療目標 |
| Previous heart failure | 約 8.5% | HF burden 相較部分其他 CVOT 不高 |
主要納入概念
- 第二型糖尿病。
- 年齡至少 50 歲。
- HbA1c ≤9.5%。
- 依年齡具有 established vascular disease 或 cardiovascular risk factors。
- 可接受既有 glucose-lowering therapy 並持續 standard care。
重要排除條件
- eGFR <15 mL/min/1.73 m²。
- 近期重大 coronary 或 cerebrovascular event。
- 近期 severe hypoglycemia。
- 近期 cancer 或預期壽命很短。
- 已規劃 revascularization 等會影響近期事件風險的情況。
不要把它誤稱為純 primary-prevention trial：約三成已經有 established CVD；另外沒有既往 event 的病人仍必須具有 age-based cardiovascular risk factors。
主要心血管結果：MACE 顯著下降，最明顯的 individual component 是 stroke
| Outcome | Dulaglutide | Placebo | 效果量／解讀 |
|---|---|---|---|
| Primary 3-point MACE | 594／4,949 12.0% | 663／4,952 13.4% | HR 0.88 95% CI 0.79–0.99 P=0.026 for superiority |
| Cardiovascular death | 6.4% | 7.0% | 個別 endpoint 未達顯著差異 |
| Nonfatal MI | 4.1% | 4.3% | 個別 endpoint 未達顯著差異 |
| Nonfatal stroke | 2.7% | 3.5% | P=0.017 是三個 MACE components 中最明顯的差異 |
| All-cause mortality | 10.8% | 12.0% | HR 約 0.90；P=0.067 |
| HF hospitalization／urgent visit | 4.3% | 4.6% | P=0.46，沒有證明 HF benefit |
13.4% → 12.0%
由 cumulative event proportion 估算
NNT 注意：約 71 是用 13.4% − 12.0% 的 crude cumulative event proportion 直接估算，僅用於幫助理解 absolute effect。原研究主要分析仍是 time-to-event model。
Primary prevention 與 secondary prevention 呢？
原始 subgroup analyses 沒有顯示 treatment effect 會因 baseline 是否有 cardiovascular disease 而明顯不同。這是 REWIND 最重要的臨床訊息之一。
腎臟與代謝結果：cardiorenal benefit 的另一個重要訊號
| Outcome | Dulaglutide | Placebo | 解讀 |
|---|---|---|---|
| Composite microvascular outcome | 18.4% | 20.6% | P=0.002 整體 microvascular events 較少 |
| Prespecified renal composite：new macroalbuminuria、sustained ≥30% eGFR decline 或 chronic renal replacement therapy | 848／4,949 17.1% | 970／4,952 19.6% | HR 0.85 95% CI 0.77–0.93 P=0.0004 |
| New macroalbuminuria | 8.9% | 11.3% | P<0.0001 是 renal composite 最清楚的 component |
| Sustained ≥50% eGFR decline | 1.2% | 2.2% | P=0.0002；支持較嚴格 kidney-function endpoint 的 benefit signal |
腎臟結果要分清楚來源：更完整的 renal composite results 來自 REWIND 的 exploratory renal analysis。很值得整理，但不要把它寫成原始 cardiovascular trial 的 primary renal endpoint。
HbA1c、體重與血壓
overall treatment difference
vs placebo
mmHg
安全性：GI adverse events 增加，但 severe hypoglycemia 沒有明顯上升
| Safety outcome | Dulaglutide | Placebo | 解讀 |
|---|---|---|---|
| GI adverse event | 2,347 47.4% | 1,687 34.1% | P<0.0001 GLP-1 RA 最典型的 tolerability issue |
| Severe hypoglycemic event | 1.3% | 1.5% | P=0.38，沒有明顯增加 |
| Acute pancreatitis | 0.5% | 0.3% | P=0.11，未達顯著差異 |
| Pancreatic cancer | 0.4% | 0.2% | P=0.22，事件少且未達顯著差異 |
| Serious adverse events | 兩組沒有明顯 imbalance | 長期追蹤沒有看到整體 serious adverse event excess | |
Pancreatitis 與 pancreatic cancer 怎麼讀？正確說法是 REWIND 沒有偵測到明確 statistically significant between-group safety signal，而不是「研究證明這些風險不存在」。
REWIND 對藥師最重要的研究解讀
1. 最大特色不是 HR 0.88，而是「研究了誰」
若只看 relative risk reduction，12% 的 MACE reduction 並不是特別巨大；但只有 31.5% 有 established CVD，讓 evidence 從 secondary prevention 往更廣泛 cardiovascular-risk T2D population 推進。
2. HbA1c 約 7.3% 也能看到 cardiovascular benefit
病人不必等到 HbA1c 很高，才因為「需要降血糖」去考慮 GLP-1 RA。Cardiovascular risk reduction 本身可以成為選藥目的。
3. MACE benefit 不是三個 component 都顯著
CV death 與 nonfatal MI individually 未達顯著差異，而 nonfatal stroke reduction 最清楚。Composite endpoint 的 HR 0.88 不能直接套用到每個 component。
4. 沒有明顯 heart failure benefit
HF hospitalization／urgent HF visit 為 4.3% vs 4.6%，P=0.46。REWIND 不應被解讀成類似 SGLT2 inhibitor 的 heart-failure trial evidence。
5. Kidney benefit 以 macroalbuminuria 最清楚
Renal composite HR 0.85，其中 new macroalbuminuria 8.9% vs 11.3% 是最明顯的 component。對 dialysis prevention 等 hard kidney outcomes 不應過度外推。
6. REWIND vs LEADER、SUSTAIN-6、EXSCEL
| Trial | Drug | 族群特色 | Primary CV result | 研究印象 |
|---|---|---|---|---|
| LEADER | Liraglutide | 以高 CV risk／established disease 為主 | MACE superiority | CV death 與 mortality benefit 很重要 |
| SUSTAIN-6 | Semaglutide | 高 CV risk | MACE 明顯下降 | Stroke benefit signal，同時有 retinopathy signal |
| EXSCEL | Exenatide ER | 73.1% established CVD | Noninferior；superiority P=0.06 | CV safe，但未正式證實 MACE superiority |
| REWIND | Dulaglutide | 僅 31.5% established CVD | MACE HR 0.88，P=0.026 | 將 GLP-1 CV benefit 推向更廣泛 primary-prevention-like population |
7. 藥師審方與衛教可以抓哪些重點？
- 確認 dulaglutide 為 once-weekly injection，並建立固定每週給藥日。
- 開始治療前確認 cardiovascular risk、kidney function、HbA1c 與目前降糖治療目標。
- 提醒 nausea、vomiting、diarrhea 等 GI adverse events 是最常見 tolerability issue。
- 若合併 insulin 或 sulfonylurea，主動評估是否需要降低其他藥物以減少 hypoglycemia。
- 有持續 severe abdominal pain 時應評估 pancreatitis，而不是只當成一般 nausea。
- 不要因為 HbA1c 已接近目標就自動排除 GLP-1 RA；cardiovascular risk reduction 可能是另一個治療目的。
- 對 CKD 病人需同時思考 SGLT2 inhibitor 與 GLP-1 RA 的不同 cardiorenal evidence，而不是只比較降糖強度。
- 評估 medication persistence；cardiovascular benefit 來自長期治療與 risk-factor management。
REWIND 最重要的訊息是：GLP-1 cardiovascular protection 不只屬於「已經發生過心血管事件」的糖尿病患者。
文獻小測驗
1. REWIND 使用的 dulaglutide 劑量是多少？
2. REWIND 的 primary outcome 是什麼？
3. Primary MACE 的結果是多少？
4. REWIND 最具特色的 baseline population 特徵是什麼？
5. 三個 MACE components 中哪個 individual outcome 差異最明顯？
6. REWIND 是否證明 dulaglutide 可降低 heart failure hospitalization？
7. Renal composite benefit 最主要由哪個 component 驅動？
8. REWIND 能否被稱為純 primary-prevention trial？
參考文獻
1. 原始 cardiovascular outcome study：
Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121-130. doi:10.1016/S0140-6736(19)31149-3.
查看 The Lancet 原始論文
2. REWIND renal exploratory analysis：
Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394:131-138. doi:10.1016/S0140-6736(19)31150-X.
查看 REWIND renal analysis
3. ClinicalTrials.gov：
Researching Cardiovascular Events With a Weekly INcretin in Diabetes (REWIND). NCT01394952.
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