Last Updated on 2026 年 7 月 5 日 by 小涵藥師
ODYSSEY OUTCOMES Trial 試驗解析｜Alirocumab 用於 ACS 後病人，能降低後續心血管事件嗎？
ODYSSEY OUTCOMES 是 PCSK9 inhibitor alirocumab 用於 recent acute coronary syndrome 後 1–12 個月 病人的 landmark cardiovascular outcome trial。 研究顯示，在已接受 high-intensity 或 maximally tolerated statin，但 LDL-C、non-HDL-C 或 apoB 仍未達標的病人中， alirocumab every 2 weeks 可 顯著降低 coronary heart disease death、nonfatal MI、ischemic stroke 或 unstable angina hospitalization 的主要複合事件。 這篇研究和 FOURIER 一起建立了 PCSK9 inhibitor 的 outcome evidence。
AI 輔助整理聲明
本文為 AI 輔助整理之文獻學習筆記，並經人工編修與內容校對。 內容主要用於醫藥知識整理、文獻閱讀與教學參考，可能仍有理解落差、資料遺漏或更新不及之處。
本文不應取代原始文獻、最新版臨床指引、藥品仿單、健保規範、院內規範或醫療專業判斷。 ACS 後病人是否使用 PCSK9 inhibitor，仍需依 LDL-C 達標情形、statin / ezetimibe 使用狀況、ASCVD 風險、藥費與健保規範、注射接受度與照護團隊評估後決定。
為什麼這篇研究重要？
ACS 後病人即使接受 statin 治療，仍然有很高的 recurrent ischemic events 風險。 IMPROVE-IT 證明 ezetimibe 加上 statin 能在 ACS 後進一步降低事件； 而 ODYSSEY OUTCOMES 則進一步問： 如果在 high-intensity statin 基礎上加入 PCSK9 inhibitor alirocumab，是否能讓 ACS 後病人事件再下降？
這篇研究的定位和 FOURIER 有點不同。 FOURIER 是穩定 ASCVD 病人；ODYSSEY OUTCOMES 則是 recent ACS 後的更高風險族群。 因此在臨床上，ODYSSEY OUTCOMES 很常被放在 ACS 後 secondary prevention、LDL-C intensification 與 PCSK9 inhibitor 適應症討論中。
研究速覽
| 研究名稱 | ODYSSEY OUTCOMES Trial |
|---|---|
| 完整題名 | Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome |
| 完整試驗名稱 | Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab |
| 發表期刊 | New England Journal of Medicine, 2018 |
| 研究設計 | 多國、多中心、隨機分派、雙盲、placebo-controlled trial |
| 研究族群 | ACS 後 1–12 個月，已接受 high-intensity 或 maximally tolerated statin，但 LDL-C / non-HDL-C / apoB 仍未達標的病人 |
| 收案人數 | 18,924 人；alirocumab 9,462 人，placebo 9,462 人 |
| 介入組 | Alirocumab 75 mg every 2 weeks 起始，皮下注射；依 LDL-C 目標調整劑量 |
| 對照組 | Matching placebo，皮下注射，加上背景 high-intensity 或 maximally tolerated statin therapy |
| 中位追蹤時間 | 2.8 年 |
| Primary endpoint | Coronary heart disease death、nonfatal MI、fatal 或 nonfatal ischemic stroke、或 unstable angina requiring hospitalization |
PICO 怎麼看？
ACS 後 1–12 個月的高風險病人，已接受 high-intensity 或 maximally tolerated statin， 但 LDL-C ≥70 mg/dL、non-HDL-C ≥100 mg/dL 或 apoB ≥80 mg/dL。
Alirocumab 75 mg every 2 weeks 起始，皮下注射。 劑量可調整至 150 mg every 2 weeks，以達 LDL-C 25–50 mg/dL 目標。
Matching placebo 皮下注射，加上背景 high-intensity 或 maximally tolerated statin therapy。
主要 outcome 為 CHD death、nonfatal MI、ischemic stroke 或 unstable angina requiring hospitalization。
Alirocumab / PCSK9 inhibitor 是什麼？和 statin、ezetimibe 有什麼不同？
Alirocumab 是一種 fully human monoclonal antibody to PCSK9。 PCSK9 會和肝臟表面的 LDL receptor 結合，促進 LDL receptor 被分解。 Alirocumab 抑制 PCSK9 後，LDL receptor 較能回收再利用，肝臟清除血中 LDL-C 的能力就會增加。
Statin / Ezetimibe：減少膽固醇來源
Statin 主要抑制肝臟膽固醇合成；ezetimibe 主要抑制腸道膽固醇吸收。 兩者會讓肝臟細胞內膽固醇下降，進而增加 LDL receptor 表現。
PCSK9 inhibitor：保護 LDL receptor
PCSK9 inhibitor 的重點不是直接減少膽固醇來源，而是減少 LDL receptor 被分解。 LDL receptor 留在肝細胞表面的時間變長，血中 LDL-C 清除就會增加。
| 比較項目 | Statin | Ezetimibe | Alirocumab / PCSK9 inhibitor |
|---|---|---|---|
| 主要作用位置 | 肝臟 | 小腸刷狀緣 | 血液中 PCSK9，進而影響肝臟 LDL receptor |
| 主要標的 | HMG-CoA reductase | NPC1L1 | PCSK9 |
| 主要效果 | 膽固醇合成下降，LDL receptor 增加 | 膽固醇吸收下降，LDL receptor 增加 | LDL receptor 分解下降，LDL-C 清除增加 |
| 給藥方式 | 口服每日一次為主 | 口服每日一次 | 皮下注射，每 2 週一次為主 |
| 臨床定位 | ACS / ASCVD 次級預防核心治療 | Statin 後 LDL-C 未達標時加成 | 極高風險 ASCVD 或 recent ACS，statin ± ezetimibe 後 LDL-C 仍未達標時加成 |
主要收案條件
- 年齡 ≥40 歲。
- ACS 後 1–12 個月，包含 acute MI 或 unstable angina。
- 已接受 high-intensity statin，或 documented intolerance 下使用 maximally tolerated statin。
- LDL-C ≥70 mg/dL，或 non-HDL-C ≥100 mg/dL，或 apoB ≥80 mg/dL。
- 研究前經 2–16 週 run-in，以穩定高強度或最大可耐受 statin 治療。
- Baseline LDL-C 約 87 mg/dL。
重要排除條件與外推提醒
- Uncontrolled hypertension。
- NYHA class III–IV heart failure；若有測量，LVEF <25% 者排除。
- Hemorrhagic stroke 病史者排除。
- Fasting triglycerides >400 mg/dL。
- Recurrent ACS 或 coronary revascularization 距離 randomization 太近者排除。
- eGFR <30 mL/min/1.73 m² 者排除。
- 研究族群是 recent ACS 後穩定病人，不是 ACS 急性住院當下立即啟動 PCSK9 inhibitor 的 trial。
LDL-C 目標與劑量調整：ODYSSEY OUTCOMES 的設計很特別
ODYSSEY OUTCOMES 和 FOURIER 最大的設計差異之一，是 alirocumab 採用 LDL-C target-guided dose adjustment。 Alirocumab 起始劑量為 75 mg every 2 weeks，若 LDL-C 仍偏高可調整至 150 mg every 2 weeks； 研究目標是讓 LDL-C 維持在 25–50 mg/dL，同時避免持續低於 15 mg/dL。
| 項目 | ODYSSEY OUTCOMES 的做法 | 臨床解讀 |
|---|---|---|
| 起始劑量 | Alirocumab 75 mg every 2 weeks | 皮下注射，從較低劑量開始 |
| 劑量上調 | 若 LDL-C ≥50 mg/dL，可上調至 150 mg every 2 weeks | 以達到 LDL-C 25–50 mg/dL 為目標 |
| 極低 LDL-C 處理 | 若 LDL-C 連續兩次 <15 mg/dL，研究中可盲性改為 placebo | 這使得本研究不是單純長期維持極低 LDL-C 的安全性研究 |
| 4 個月 LDL-C | 約 40 mg/dL vs 93 mg/dL | Alirocumab 早期 LDL-C 下降明顯 |
| 48 個月 LDL-C | 約 66 mg/dL vs 103 mg/dL | 長期 LDL-C 差距仍存在，但因劑量調整與停藥設計，下降幅度較早期小 |
主要結果：Alirocumab 顯著降低 primary composite endpoint
ODYSSEY OUTCOMES 的 primary endpoint 是 coronary heart disease death、nonfatal MI、fatal 或 nonfatal ischemic stroke， 或 unstable angina requiring hospitalization。 結果 alirocumab 組 9.5%，placebo 組 11.1%，HR 0.85，P<0.001。
| 結果 | Alirocumab | Placebo | 效果量 / 解讀 |
|---|---|---|---|
| Primary endpoint CHD death、nonfatal MI、ischemic stroke、UA hospitalization |
903 人 9.5% |
1052 人 11.1% |
HR 0.85 95% CI 0.78–0.93 P<0.001 |
| Myocardial infarction | 6.6% | 7.6% | P=0.006 MI 顯著下降 |
| Ischemic stroke | 1.2% | 1.6% | P=0.01 |
| Unstable angina requiring hospitalization | 0.4% | 0.6% | P=0.02 |
| Coronary heart disease death | 2.2% | 2.3% | P=0.38 單項未達顯著差異 |
| Death / MI / ischemic stroke | 10.3% | 11.9% | P=0.0003 |
| Ischemia-driven coronary revascularization | 7.7% | 8.8% | P=0.009 |
| All-cause mortality | 334 人 3.5% |
392 人 4.1% |
HR 0.85 95% CI 0.73–0.98 需注意屬 secondary / hierarchical context 下解讀 |
Baseline LDL-C ≥100 mg/dL 的族群：絕對效益可能更大
ODYSSEY OUTCOMES 的後續與摘要資料指出，baseline LDL-C 較高的病人，尤其是 LDL-C ≥100 mg/dL 者，absolute benefit 可能較大。 這在臨床決策上很重要，因為 PCSK9 inhibitor 牽涉藥費、健保條件與長期注射順從性。
| 族群 / 指標 | 研究訊息 | 臨床解讀 |
|---|---|---|
| Baseline LDL-C ≥100 mg/dL | MACE 約 11.5% vs 14.9%，HR 0.76 | 高 baseline LDL-C 病人可能有較大的 absolute risk reduction |
| Baseline LDL-C 較低者 | 仍有 LDL-C lowering，但 absolute benefit 可能較小 | 若資源有限，優先考慮最高風險、LDL-C 仍明顯偏高者 |
| Cost-effectiveness | 分析顯示 LDL-C ≥100 mg/dL 族群的成本效益較佳 | 和實務健保審查、藥費討論高度相關 |
和 FOURIER 有什麼不同？
ODYSSEY OUTCOMES 和 FOURIER 都是 PCSK9 inhibitor 的 cardiovascular outcome trial， 也都顯示 PCSK9 inhibitor 可在 statin 基礎上進一步降低心血管事件。 但兩者的研究族群、藥物、給藥策略與死亡率訊號不完全相同。
| 比較項目 | FOURIER | ODYSSEY OUTCOMES | 臨床解讀 |
|---|---|---|---|
| 研究藥物 | Evolocumab | Alirocumab | 兩者皆為 PCSK9 monoclonal antibody |
| 研究族群 | Stable ASCVD | ACS 後 1–12 個月 | ODYSSEY OUTCOMES 更聚焦 ACS 後近期高風險族群 |
| 劑量策略 | 固定劑量：140 mg q2w 或 420 mg monthly | 75 mg q2w 起始，可上調至 150 mg q2w；依 LDL-C 目標調整 | ODYSSEY OUTCOMES 有 LDL-C target-guided dose adjustment |
| LDL-C 目標 | 沒有以 25–50 mg/dL 作為劑量調整目標 | 目標 LDL-C 25–50 mg/dL，避免持續 <15 mg/dL | ODYSSEY OUTCOMES 對極低 LDL-C 有盲性降階 / 停藥設計 |
| Primary endpoint | CV death、MI、stroke、UA hospitalization、coronary revascularization | CHD death、nonfatal MI、ischemic stroke、UA hospitalization | 兩者 composite endpoint 組成不同，不能直接用百分比硬比 |
| 死亡率訊號 | CV death / all-cause death 單項未顯著下降 | All-cause mortality 有下降訊號；CHD death 單項未顯著 | 可能與 recent ACS 族群風險較高、追蹤與 endpoint 差異有關，需謹慎解讀 |
安全性重點
ODYSSEY OUTCOMES 中，alirocumab 整體安全性與 placebo 大致相近。 最主要差異是 local injection-site reactions 較常見；肝功能、CK 明顯上升與新發糖尿病沒有明顯增加訊號。
| 安全性事件 | Alirocumab | Placebo | 解讀 |
|---|---|---|---|
| Injection-site reaction | 3.8% | 2.1% | Alirocumab 較高 但多為局部反應 |
| ALT >3 x ULN | 2.3% | 2.4% | 兩組相近 |
| CK >10 x ULN | 0.5% | 0.5% | 兩組相同；肌肉毒性不像 statin intensification 那樣是主要限制 |
| New-onset diabetes | 9.6% | 10.1% | 未見明顯增加糖尿病風險 |
| Neutralizing antidrug antibodies | 42 例 | 6 例 | 事件數低；未成為主要臨床限制 |
| 極低 LDL-C | 若連續兩次 LDL-C <15 mg/dL，研究中可盲性改 placebo | 不適用 | 安全性解讀時要記得研究設計避免長期持續極低 LDL-C |
藥師觀點：臨床使用時要注意什麼？
1. ODYSSEY OUTCOMES 是 recent ACS 後 PCSK9 inhibitor 的 outcome proof
這篇研究最大的價值，是證明 alirocumab 不只是降低 LDL-C，也能降低 ACS 後 recurrent ischemic events。 因此若病人 ACS 後接受 high-intensity statin 仍無法達 LDL-C 目標，就有理由考慮加強降脂治療。
2. 先確認 statin 與 ezetimibe 是否已最佳化
PCSK9 inhibitor 通常不是 ACS 後第一個加成選項。 臨床上應先確認病人是否已使用 high-intensity 或 maximally tolerated statin、是否可加 ezetimibe、是否有 statin intolerance， 以及 LDL-C 是否仍未達指引或健保門檻。
3. Baseline LDL-C 較高者，絕對效益可能更明顯
ODYSSEY OUTCOMES 顯示 baseline LDL-C ≥100 mg/dL 的病人可能得到較大的 absolute benefit。 這對藥師在健保審查、成本效益、臨床優先順序與病人溝通時很重要。
4. 劑量調整與 LDL-C 追蹤是這篇研究的重點
Alirocumab 在 ODYSSEY OUTCOMES 中不是單純固定劑量，而是以 LDL-C 25–50 mg/dL 為目標調整。 因此實務上應安排 LDL-C 追蹤，並依藥品規範、健保條件與醫師處方策略調整。
5. 注射型藥物需要更完整的用藥教育
Alirocumab 是皮下注射藥物，藥師需要確認病人知道保存方式、注射部位輪替、missed dose 處理、局部反應觀察與提醒工具。 對 ACS 後多重用藥病人，也要確認 antiplatelet、statin、ACEi/ARB/ARNI、beta-blocker 等藥物的整體順從性。
研究限制：讀這篇時要小心哪些外推問題？
- 研究族群是 ACS 後 1–12 個月穩定病人，不是 ACS 急性住院當下立即啟動 alirocumab 的 trial。
- 病人多已接受 high-intensity 或 maximally tolerated statin，因此不應把 PCSK9 inhibitor 解讀為可取代 statin。
- Primary endpoint 顯著下降，但 CHD death 單項未達顯著差異。
- All-cause mortality 有下降訊號，但需放在 secondary / hierarchical testing 與整體 endpoint 脈絡下謹慎解讀。
- 研究中有 LDL-C target-guided dose adjustment，且避免持續 LDL-C <15 mg/dL，因此不能直接回答長期維持極低 LDL-C 的完整安全性。
- PCSK9 inhibitor 實務導入受費用、健保條件、注射接受度與長期順從性影響。
- 實際用藥仍需依最新版指引、仿單、健保規範、院內流程與個別病人狀況判斷。
這篇研究改變了什麼？
ODYSSEY OUTCOMES 建立了 alirocumab 在 recent ACS 後高風險病人中的 cardiovascular outcome evidence。 它證明在 high-intensity 或 maximally tolerated statin 基礎上，若 LDL-C、non-HDL-C 或 apoB 仍未達標， 加入 PCSK9 inhibitor 可以進一步降低 recurrent ischemic cardiovascular events。
ODYSSEY OUTCOMES 顯示：在 ACS 後 1–12 個月、已接受 intensive statin 但脂質仍未達標的病人中，alirocumab 可 顯著降低 CHD death、nonfatal MI、ischemic stroke 或 UA hospitalization 的主要複合事件； 其中效益主要來自缺血事件下降，baseline LDL-C 較高者可能有較大的絕對效益。
文獻理解小測驗
ODYSSEY OUTCOMES 的主要研究族群是什麼？
ODYSSEY OUTCOMES 中 alirocumab 如何給藥？
ODYSSEY OUTCOMES 的 primary endpoint 是什麼？
ODYSSEY OUTCOMES 的 primary endpoint 結果如何？
Alirocumab 對 LDL-C 的影響如何？
ODYSSEY OUTCOMES 和 FOURIER 最大差異是什麼？
Alirocumab 是否能直接取代 statin？
藥師在 alirocumab 用藥教育中最需要提醒什麼？
參考文獻
Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, et al.; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. New England Journal of Medicine. 2018;379(22):2097-2107. DOI: 10.1056/NEJMoa1801174.
原始文獻連結： https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1801174
ClinicalTrials.gov number: NCT01663402.
補充閱讀： American College of Cardiology. Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab – ODYSSEY OUTCOMES.
補充閱讀： PRALUENT® (alirocumab) Prescribing Information. Mechanism of action: PCSK9 inhibition increases LDL receptors available to clear LDL-C.
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