Last Updated on 2026 年 7 月 19 日 by 小涵藥師
INVICTUS Trial 試驗解析｜風濕性心臟病合併心房顫動，Rivaroxaban 能否取代 VKA？
INVICTUS 是第一項大型隨機試驗，直接比較 rivaroxaban 與 vitamin K antagonist， 用於 rheumatic heart disease–associated atrial fibrillation。 結果顯示 rivaroxaban 未達預期的不劣性， 反而出現較多 心血管事件、缺血性腦中風及死亡 ， 且沒有帶來顯著的 major bleeding 優勢。
AI 輔助整理聲明
本文為 AI 輔助整理之文獻學習筆記，並經人工編修與內容校對。 內容主要用於醫藥知識整理、文獻閱讀與教學參考， 可能仍有理解落差、資料遺漏或更新不及之處。
本文不應取代原始文獻、最新版臨床指引、藥品仿單、 健保規範、院內規範或醫療專業判斷。 風濕性心臟病合併 AF 的抗凝血治療， 需依二尖瓣狹窄嚴重度、左心房血栓、既往栓塞、 瓣膜手術計畫、腎功能、INR 控制及出血風險個別化評估。
為什麼這篇研究重要？
多數大型 DOAC atrial fibrillation trials 排除了 moderate-to-severe rheumatic mitral stenosis。 因此，雖然 DOAC 已成為多數 AF 病人的優先選擇， 風濕性心臟病相關 AF 是否也能由 VKA 改用 DOAC， 長期缺乏直接隨機研究證據。
這個問題在低收入及中等收入國家尤其重要。 風濕性心臟病在這些地區較常見， 而 VKA 需要定期抽血追蹤 INR、調整劑量， 也容易受到食物、藥物及醫療可近性影響。
研究速覽
| 研究名稱 | INVICTUS Trial |
|---|---|
| 完整題名 | Rivaroxaban in Rheumatic Heart Disease–Associated Atrial Fibrillation |
| 研究全名 | Investigation of Rheumatic AF Treatment Using Vitamin K Antagonists, Rivaroxaban or Aspirin Studies |
| 研究設計 | Investigator-initiated、international、randomized、 open-label、noninferiority trial， clinical outcomes 由 blinded committee adjudication |
| 研究地點 | 24 個國家、138 個研究中心， 分布於非洲、亞洲及拉丁美洲 |
| 隨機分派人數 | 4,565 人 |
| 最終分析人數 | 4,531 人：rivaroxaban 2,275 人， VKA 2,256 人 |
| 平均追蹤時間 | 3.1 年 |
| 研究族群 | Rheumatic heart disease 合併 AF／atrial flutter， 且具有額外栓塞危險條件 |
| Rivaroxaban 組 | Rivaroxaban 20 mg QD； CrCl 15–49 mL/min 時使用 15 mg QD |
| VKA 組 | Dose-adjusted vitamin K antagonist， INR 目標 2.0–3.0 |
| Primary efficacy outcome | Stroke、systemic embolism、myocardial infarction， 或 vascular／unknown-cause death |
| Primary safety outcome | ISTH major bleeding |
| ClinicalTrials.gov | NCT02832544 |
Rivaroxaban vs VKA
restricted mean survival time 差異
PICO 與研究設計怎麼看？
Rheumatic heart disease 合併 AF 或 atrial flutter， 並具有二尖瓣狹窄、左心房血栓證據 或 CHA₂DS₂-VASc score ≥2。
Rivaroxaban 20 mg QD； CrCl 15–49 mL/min 時使用 15 mg QD。
Dose-adjusted vitamin K antagonist， INR 目標為 2.0–3.0。
主要療效終點為心血管事件或死亡複合終點； 安全性終點為 ISTH major bleeding。
Primary endpoint 曾調整： 原始主要終點以 stroke 或 systemic embolism 為主； 研究團隊根據未揭盲的整體事件率， 在分析前將其擴大為 stroke、systemic embolism、MI 或 vascular／unknown-cause death。 這項調整是在不知道兩組結果的情況下完成， 但閱讀研究時仍應了解終點演變。
兩組治療策略與劑量
| 項目 | Rivaroxaban | Vitamin K Antagonist | 藥師解讀 |
|---|---|---|---|
| 標準劑量 | 20 mg QD | 依 INR 調整 | 使用一般 AF stroke-prevention 的完整劑量 |
| 腎功能調整 | CrCl 15–49 mL/min： 15 mg QD | 依 INR 及臨床狀況調整 | 研究排除極重度腎功能不全 |
| 抗凝監測 | 不需常規 INR | INR 目標 2.0–3.0 | VKA 組需要規律回診、抽血及劑量調整 |
| VKA 種類 | 不適用 | Warfarin 為最常使用者， 不同追蹤時點約占 79%–85% | 研究對照組不是只限於 warfarin |
| INR 2.0–3.0 比例 | 不適用 | Baseline 33.2%；第 1 年 59.0%； 第 2 年 65.3%；第 3 年 65.1% | INR control 隨追蹤逐步改善 |
| 永久停用研究藥物 | 23% | 6% | Rivaroxaban 組停藥明顯較多， 但 on-treatment analysis 仍呈現相似方向 |
| 常見停藥原因 | 瓣膜手術住院、病人決定及其他臨床因素 | 部分病人接受 mechanical valve replacement 後必須轉為 VKA | |
劑量提醒： INVICTUS 不是使用低劑量 rivaroxaban， 而是使用 AF 的完整治療劑量。 因此研究失敗不能簡單歸因於 「rivaroxaban 劑量不夠」。
VKA 管理提醒： 研究結果支持使用 VKA， 但不代表只要開立 warfarin 就已完成治療。 INR 長期低於治療範圍仍可能增加 stroke、 systemic embolism 及左心房血栓風險。
研究族群與風險特徵：比一般 AF Trial 更年輕、女性更多
| 基線特徵 | 研究結果 | 臨床意義 |
|---|---|---|
| 平均年齡 | 50.5 歲 | 明顯低於多數非風濕性 AF 抗凝試驗 |
| 女性 | 72.3% | 反映風濕性二尖瓣疾病的族群特徵 |
| Mitral stenosis | 約 85% | 多數受試者具有風濕性二尖瓣狹窄 |
| Mitral-valve area ≤2 cm² | 約 82% | 多數病人具有具血流動力學意義的狹窄 |
| Congestive heart failure | 約 38.5% | 死亡與心衰竭惡化是重要臨床風險 |
| 既往 stroke | 約 11% | 具有明確的再發栓塞風險 |
| Hypertension | 約 23% | 比一般高齡 AF trial 少 |
| Diabetes | 約 6.4% | 傳統 atherosclerotic risk factors 相對較少 |
| CHA₂DS₂-VASc 0–1 | 約 43%–44% | 即使分數不高，仍可能因 mitral stenosis 或左心房血栓證據符合高風險收案條件 |
主要收案條件
- 年齡 ≥18 歲。
- 影像或臨床確認 rheumatic heart disease。
- 具有 atrial fibrillation 或 atrial flutter。
- CHA₂DS₂-VASc score ≥2； 或符合下列其他高風險條件。
- Mitral-valve area ≤2 cm²。
- 左心房 spontaneous echo contrast。
- 左心房 thrombus。
重要排除與外推限制
- Mechanical heart valve。
- 預期六個月內需要 mechanical valve replacement。
- 需要 dual antiplatelet therapy。
- 使用強效 CYP3A4 與 P-gp 雙重抑制劑。
- eGFR <15 mL/min/1.73 m²。
- 懷孕。
- 研究結果不應外推至沒有 AF／flutter 的 RHD 病人。
- 不能外推至非風濕性輕度瓣膜病合併 AF。
- 不能外推至 surgical bioprosthetic valve 或 TAVR。
主要終點、死亡與中風：結果明顯偏向 VKA
研究的比例風險假設並不成立， 兩組事件曲線約在追蹤 12–18 個月後開始明顯分離。 因此作者除了呈現 proportional hazard ratio， 也使用 restricted mean survival time 評估結果。
| 臨床結果 | Rivaroxaban | VKA | 效果量／解讀 |
|---|---|---|---|
| Primary composite outcome |
560 人 8.2%／year |
446 人 6.5%／year |
HR 1.25 95% CI 1.10–1.41 RMST 1599 vs 1675 天； difference −76 天， 95% CI −121 至 −31，P<0.001 |
| Death from any cause |
552 人 8.0%／year |
442 人 6.4%／year |
HR 1.23，95% CI 1.09–1.40； RMST difference −72 天， 95% CI −117 至 −28，P=0.001 |
| Ischemic stroke |
74 人 1.1%／year |
48 人 0.7%／year |
HR 1.53，95% CI 1.06–2.20； RMST difference −23 天， 95% CI −40 至 −6，P=0.01 |
| All stroke | 約 90 人 | 約 65 人 | HR 1.37，95% CI 約 1.00–1.89； 主要差異來自 ischemic stroke |
| Systemic embolism | 兩組合計僅約 16 件事件 | 事件數過少，不適合單獨判斷治療差異 | |
| Myocardial infarction | 兩組合計僅約 8 件事件 | MI 並不是主要差異來源 | |
| On-treatment analysis | 與 intention-to-treat analysis 方向相似 | 單靠 rivaroxaban 停藥較多， 無法完整解釋研究結果 | |
死亡差異無法只由中風解釋： VKA 組比 rivaroxaban 組少約 26 件 ischemic stroke， 但少了約 110 件死亡。 死亡差異主要來自 sudden cardiac death 與 mechanical／pump failure death， 其機轉仍無法由本研究完全解釋。
重大出血結果：Rivaroxaban 沒有取得預期的安全性優勢
Primary safety outcome 採 ISTH major bleeding， 並以實際使用研究藥物的 on-treatment population 分析。
| 安全性結果 | Rivaroxaban | VKA | 效果量／解讀 |
|---|---|---|---|
| ISTH major bleeding |
40 人 0.7%／year |
56 人 0.8%／year |
HR 0.76，95% CI 0.51–1.15；
P=0.18
未達統計顯著差異 |
| Life-threatening bleeding | 22 人（0.4%／year） | 31 人（0.5%／year） | HR 0.77，95% CI 0.44–1.32； P=0.31 |
| Intracranial bleeding | 8 人（0.1%／year） | 14 人（0.2%／year） | HR 0.63，95% CI 0.26–1.50； P=0.27 |
| Fatal bleeding | 4 人 | 15 人 | HR 0.29，95% CI 0.10–0.88； P=0.02 |
| 整體安全性結論 | Rivaroxaban 沒有顯著降低 ISTH major bleeding | 不能以較少 fatal bleeding 推翻主要安全性終點結果 | |
常見錯誤： 不能寫成「Rivaroxaban 出血較少，因此仍可考慮使用」。 Primary safety outcome 並未顯著改善， 而療效與死亡結果明確對 rivaroxaban 不利。
研究失敗原因與臨床定位
Rivaroxaban 在非風濕性 AF 中具有充分證據， 為何在 INVICTUS 表現較差，目前沒有單一確定答案。 研究作者提出數個可能解釋，但都屬推測性分析。
| 可能因素 | 研究觀察 | 解讀限制 |
|---|---|---|
| Rivaroxaban 停藥較多 | Permanent discontinuation 為 23% vs 6% | On-treatment analysis 仍呈現相似結果， 因此不能完全由停藥解釋 |
| VKA 組回診更頻繁 | VKA 病人需定期監測 INR | 更多醫療接觸可能改善整體照護， 但研究無法證明因果關係 |
| Rivaroxaban adherence 較差 | 整體平均 adherence 約 84% | 固定劑量且無監測，漏服後可能不易被發現 |
| VKA 控制隨時間改善 | 治療範圍內 INR 從 baseline 33% 提高至第 2–3 年約 65% | 可能與約 18 個月後事件曲線分離有關 |
| 風濕性心臟病病理不同 | 多數病人具有明顯 mitral stenosis、 左心房擴大與高度血液鬱滯 | 不能將非風濕性 AF 的 DOAC 證據直接移植 |
| VKA 可能有其他效應 | 死亡差異大於中風差異， 且主要來自 sudden death 及 pump failure | 可能機轉仍未確認， 不宜將推測視為確定生物學解釋 |
不同瓣膜情境不能混為一談
| 臨床情境 | 代表研究 | 主要結論 |
|---|---|---|
| Rheumatic heart disease 合併 AF， 尤其 moderate-to-severe mitral stenosis | INVICTUS | VKA 優於 rivaroxaban |
| Mechanical heart valve | RE-ALIGN | Dabigatran 增加血栓與出血；應使用 VKA |
| Surgical bioprosthetic mitral valve 合併 AF／flutter | RIVER | Rivaroxaban 主要複合終點不劣於 warfarin |
| TAVR 後合併 AF | ENVISAGE-TAVI AF | Edoxaban NACE 不劣於 VKA， 但 major GI bleeding 較多 |
| 非風濕性瓣膜疾病， 無 mechanical valve 或 significant mitral stenosis | 其他 AF trials | 需依具體瓣膜疾病、DOAC 試驗及仿單判斷； 不由 INVICTUS 直接回答 |
對風濕性心臟病相關 AF，尤其合併具血流動力學意義的 rheumatic mitral stenosis 時， rivaroxaban 不應取代 VKA。
INVICTUS 對藥師最重要的臨床啟發
1. 看到 AF，不能只問「要用哪一顆 DOAC」
開始抗凝血前，應確認是否有 rheumatic mitral stenosis 或 mechanical heart valve。 這兩個族群不能直接套用一般非風濕性 AF 的 DOAC 證據。
2. 病歷只寫 Mitral Stenosis 還不夠
應進一步確認病因是否為 rheumatic、 mitral-valve area、mean pressure gradient、 是否有左心房 spontaneous echo contrast 或 thrombus， 以及是否已接受瓣膜介入治療。
3. CHA₂DS₂-VASc 低，不代表風濕性 AF 不需抗凝血
INVICTUS 約四成病人的 CHA₂DS₂-VASc score 僅 0–1， 但仍因二尖瓣狹窄或左心房血栓風險符合收案條件。 不能只以低分數否定抗凝血適應症。
4. VKA 是標準治療，但需要良好 INR 管理
VKA 的優勢建立在劑量調整與規律監測上。 應追蹤 INR、time in therapeutic range、 漏服、飲食變化、藥物交互作用及回診可近性， 而不是只確認病人「有吃 warfarin」。
5. DOAC 方便，不代表所有族群都比較好
Rivaroxaban 不需常規 INR 監測， 但 INVICTUS 顯示便利性沒有轉化成較佳的臨床結果。 藥物選擇仍必須依研究族群與適應症，而非只依方便性。
6. 瓣膜手術前後要重新確認抗凝策略
若病人後續接受 mechanical valve replacement， 必須使用適合機械瓣膜的 VKA strategy。 若改為 bioprosthetic valve， 術後時點、持續 AF 與其他研究證據也需重新評估。
7. Rivaroxaban 組停藥較多，提醒重視 Adherence
DOAC 半衰期較短，漏服後抗凝效果下降較快， 又缺乏 INR 這類可定期反映服藥狀況的指標。 用藥整合時應主動詢問漏服與停藥原因。
8. 審方時應確認的核心項目
- 確認瓣膜疾病是否為 rheumatic heart disease。
- 確認是否有 moderate-to-severe mitral stenosis。
- 確認最新 mitral-valve area 與 echocardiography 結果。
- 確認是否有左心房 spontaneous echo contrast 或 thrombus。
- 確認是否為 mechanical、bioprosthetic 或 native valve。
- 確認是否有瓣膜手術或介入治療計畫。
- 確認 VKA 的 INR target 與最近數次 INR。
- 確認 TTR、漏服、飲食及抗生素等交互作用。
- 確認既往 stroke、systemic embolism 及出血史。
- 確認 aspirin 或其他 antiplatelet 是否仍有適應症。
- 確認腎功能、肝功能、血紅素與血小板。
- 確認育齡女性是否懷孕或有懷孕計畫。
若病人具有 rheumatic moderate-to-severe mitral stenosis 合併 AF，卻正在使用 rivaroxaban 取代 VKA， 應優先確認瓣膜診斷、病人實際用藥與轉藥原因， 並與心臟科醫師討論符合 INVICTUS 證據的抗凝策略。
文獻理解小測驗
INVICTUS 的主要研究族群是什麼？
研究比較哪兩種抗凝血策略？
Primary efficacy outcome 包含哪些事件？
主要複合終點結果如何？
死亡結果如何？
缺血性腦中風結果如何？
Major bleeding 結果如何？
CHA₂DS₂-VASc score 只有 1 分，可以不抗凝嗎？
INVICTUS 可以套用到生物性二尖瓣嗎？
INVICTUS 最重要的臨床訊息是什麼？
Take-home message
INVICTUS 顯示，在 rheumatic heart disease–associated AF 的病人中，rivaroxaban 相較 dose-adjusted VKA， 發生較多主要心血管事件、缺血性腦中風及死亡， 且沒有顯著降低 ISTH major bleeding。
INVICTUS 的核心是： DOAC 在一般 AF 的成功，不能直接外推至風濕性心臟病相關 AF。 對 rheumatic mitral stenosis 合併 AF 的病人， VKA 仍是標準治療。 臨床重點不只是選擇 warfarin， 更要透過規律 INR 監測、交互作用管理與服藥支持， 維持足夠且安全的抗凝強度。
參考文獻
Connolly SJ, Karthikeyan G, Ntsekhe M, Haileamlak A, El Sayed A, El Ghamrawy A, et al.; INVICTUS Investigators. Rivaroxaban in Rheumatic Heart Disease–Associated Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine. 2022;387:978-988. DOI: 10.1056/NEJMoa2209051.
原始文獻連結： https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2209051
PubMed： PMID 36036525
ClinicalTrials.gov： NCT02832544
補充閱讀：Karthikeyan G, Connolly SJ, Yusuf S, et al. The INVICTUS Rheumatic Heart Disease Research Program: Rationale, Design and Baseline Characteristics of a Randomized Trial of Rivaroxaban Compared to Vitamin K Antagonists in Rheumatic Valvular Disease and Atrial Fibrillation. American Heart Journal. 2020;225:69-77. DOI: 10.1016/j.ahj.2020.03.018.
補充閱讀：Lip GYH. Anticoagulation in Atrial Fibrillation and Rheumatic Heart Disease. New England Journal of Medicine. 2022;387:1036-1038. DOI: 10.1056/NEJMe2210187.
對照閱讀：Guimarães HP, Lopes RD, de Barros e Silva PGM, et al. Rivaroxaban in Patients with Atrial Fibrillation and a Bioprosthetic Mitral Valve. New England Journal of Medicine. 2020;383:2117-2126. DOI: 10.1056/NEJMoa2029603.
對照閱讀：Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves. New England Journal of Medicine. 2013;369:1206-1214. DOI: 10.1056/NEJMoa1300615.
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