Last Updated on 2026 年 8 月 12 日 by 小涵藥師
EXSCEL Trial 試驗解析｜每週一次 Exenatide 能降低第二型糖尿病患者的心血管事件嗎？
EXSCEL 是規模最大的早期 GLP-1 receptor agonist cardiovascular outcome trials 之一。 14,752 位第二型糖尿病患者接受 extended-release exenatide 2 mg once weekly 或 placebo， 中位追蹤 3.2 年。結果顯示 3-point MACE 為 11.4% vs 12.2%，HR 0.91； exenatide 明確達到 cardiovascular safety 的 noninferiority， 但以預設統計程序來看 未達 superiority（P=0.06）。
AI 輔助整理聲明
本文為 AI 輔助整理之文獻學習筆記，並經人工編修與內容校對。 內容主要用於醫藥知識整理、文獻閱讀與教學參考， 可能仍有理解落差、資料遺漏或更新不及之處。
本文不應取代原始文獻、最新版臨床指引、藥品仿單、 健保規範、院內規範或醫療專業判斷。 Exenatide 的實際使用需依腎功能、血糖治療目標、體重、 cardiovascular risk、其他降糖藥物及個別病人的安全性風險評估。
為什麼這篇研究重要？
ELIXA 顯示 lixisenatide 具有 cardiovascular safety， LEADER 與 SUSTAIN-6 則開始讓臨床看到部分 GLP-1 receptor agonists 可能具有 cardiovascular benefit。 EXSCEL 接著回答了一個重要問題： 同樣屬於 GLP-1 receptor agonist 的 once-weekly exenatide， 能否也降低 MACE？
EXSCEL 的特色是非常 pragmatic。 它不是只納入已確診 ASCVD 的病人，而是刻意讓研究族群涵蓋較廣泛的 cardiovascular risk： 約七成有既往 cardiovascular disease，另外約三成沒有既往 cardiovascular event， 因此外推性比某些純 secondary prevention CVOT 更廣。
HR 0.91、95% CI 上限剛好到 1.00，看起來「很接近有效」； 但研究預先設定的 superiority test 為 P=0.06， 所以正式結論仍然是 noninferior，但未證明 superior。
研究速覽
| 研究名稱 | EXSCEL Trial |
|---|---|
| 完整題名 | Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes |
| 研究全名 | EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering |
| 研究設計 | Academically led、pragmatic、multinational、randomized、 double-blind、placebo-controlled、event-driven CVOT |
| 研究地點 | 35 個國家、687 個研究中心 |
| 隨機分派人數 | 14,752 人： exenatide 7,356 人、placebo 7,396 人 |
| 中位追蹤時間 | 3.2 年（IQR 2.2–4.4；最長 6.8 年） |
| 既往 cardiovascular disease | 10,782 人，73.1% |
| Intervention | Extended-release exenatide 2 mg SC once weekly ＋ usual care |
| Comparison | Matching placebo once weekly ＋ usual care |
| Primary outcome | 3-point MACE：CV death、nonfatal MI、nonfatal stroke |
| Coprimary hypotheses | 先驗證 cardiovascular safety 的 noninferiority， 再檢驗 cardiovascular efficacy 的 superiority |
| ClinicalTrials.gov | NCT01144338 |
EXSCEL 是大型 pragmatic GLP-1 CVOT
95% CI 0.83–1.00
未達統計顯著
PICO 與統計設計怎麼看？
成人第二型糖尿病，HbA1c 6.5–10.0%， 可有或無既往 cardiovascular disease。
Extended-release exenatide 2 mg SC once weekly，加上 usual care。
Matching placebo once weekly， 同樣接受 usual care。
Primary 3-point MACE： CV death、nonfatal MI、nonfatal stroke。
同一個 primary endpoint，回答兩個問題
| 假說 | 目的 | 預設判定標準 | 結果 |
|---|---|---|---|
| Noninferiority | 確認 cardiovascular safety | HR 95% CI 上限 <1.30 |
達成 P<0.001 |
| Superiority | 確認是否真正降低 MACE | HR 95% CI 上限需 <1.00， 並依預設統計程序檢驗 |
未達成 P=0.06 |
Hierarchical testing 是 EXSCEL 必考重點： 統計檢驗順序先是 primary MACE noninferiority， 接著是 primary MACE superiority， 再來才是 all-cause mortality 與其他 secondary outcomes。 因為 primary MACE superiority 沒有達顯著， 後續項目即使 nominal 95% CI 看起來沒有跨 1， 也不能依這個 testing hierarchy 宣稱正式 superiority。
Exenatide 劑量與研究中的治療策略
| 項目 | EXSCEL 設計 | 藥師解讀 |
|---|---|---|
| 研究藥物 | Extended-release exenatide 2 mg SC once weekly | 固定週劑量，沒有像 liraglutide 或 semaglutide CVOT 那樣的逐步目標劑量比較 |
| 對照 | Matching placebo once weekly | Double-blind design |
| 其他降糖治療 | 由 usual-care provider 依臨床需要調整， 研究鼓勵維持 glycemic equipoise | 這是 pragmatic design 的重要特色，也會使兩組 HbA1c 差距逐漸縮小 |
| GLP-1 RA | 研究期間原則上不鼓勵 open-label GLP-1 RA， 但後續仍有少量使用 | Placebo 組較多使用 open-label GLP-1 RA， 可能稀釋兩組差異 |
| SGLT2 inhibitor | Follow-up 可依 usual care 使用 | Placebo 組 open-label SGLT2 inhibitor 使用較多 |
| 研究藥物暴露時間 | Median 2.4 年 vs 2.3 年 | 比整體 3.2 年中位追蹤時間短 |
| 預期服藥期間實際接受研究藥物 | Exenatide 76.0%；placebo 75.0% | 高停藥率是研究重要限制之一 |
為什麼 treatment exposure 很重要？ EXSCEL 的研究藥物暴露時間比 LEADER 短， 且 premature discontinuation 較多。 作者認為這可能是沒有觀察到顯著 MACE superiority 的可能原因之一， 但這只是研究結果的合理解釋，不能反過來假設「如果每個人都持續使用就一定有效」。
研究族群：比單純 secondary prevention CVOT 更廣
| 基線特徵 | EXSCEL | 臨床解讀 |
|---|---|---|
| 既往 CVD | 73.1% | 約四分之一沒有既往 cardiovascular event， 讓研究同時涵蓋 secondary 與較高風險 primary prevention 病人 |
| 糖尿病病程 | Median 12.0 年 | 屬長期 T2D 族群 |
| Baseline HbA1c | Median 8.0% | 相較 LEADER baseline HbA1c 較低 |
| Heart failure history | 16.2% | 可觀察 HF hospitalization safety signal |
| Trial completion | 96.2% | Vital status 可取得 98.8%，overall follow-up completeness 很高 |
主要納入條件
- 成人第二型糖尿病。
- HbA1c 6.5–10.0%。
- 可有或無既往 cardiovascular disease。
- 可使用最多 3 種 oral glucose-lowering drugs。
- 或使用 insulin，單用或合併最多 2 種 oral agents。
重要排除條件
- 過去 12 個月內 ≥2 次 severe hypoglycemia。
- End-stage kidney disease。
- Baseline eGFR <30 mL/min/1.73 m²。
- 個人或家族 medullary thyroid carcinoma 病史。
- Multiple endocrine neoplasia type 2。
- Baseline calcitonin >40 ng/L。
- 先前使用過 GLP-1 receptor agonist。
主要心血管結果：安全性確認，但 superiority 差一步
| Outcome | Exenatide | Placebo | Hazard ratio | 解讀 |
|---|---|---|---|---|
| Primary 3-point MACE | 839／7,356（11.4%） | 905／7,396（12.2%） |
0.91 95% CI 0.83–1.00 |
Noninferiority P<0.001； superiority P=0.06 |
| All-cause mortality | 507（6.9%） | 584（7.9%） | 0.86（0.77–0.97） | 數值看似有利，但因 hierarchical testing 在 MACE superiority 即停止， 不能宣稱正式顯著 superiority |
| CV death | 340（4.6%） | 383（5.2%） | 0.88（0.76–1.02） | 未證明顯著差異 |
| Fatal or nonfatal MI | 483（6.6%） | 493（6.7%） | 0.97（0.85–1.10） | 未證明顯著差異 |
| Fatal or nonfatal stroke | 187（2.5%） | 218（2.9%） | 0.85（0.70–1.03） | 數值偏向 exenatide，但 CI 跨 1 |
| HF hospitalization | 219（3.0%） | 231（3.1%） | 0.94（0.78–1.13） | 沒有 HF benefit，也沒有明顯 harm signal |
| ACS hospitalization | 602（8.2%） | 570（7.7%） | 1.05（0.94–1.18） | 未證明顯著差異 |
All-cause mortality 是非常好的統計教學例子： HR 0.86、95% CI 0.77–0.97，若單獨看 nominal CI 好像「顯著」； 但 EXSCEL 已事先規定 hierarchical testing。 Primary MACE superiority P=0.06 沒通過後， 後續的 all-cause mortality 就不能被當作正式 confirmatory superiority result。
血糖、體重與其他代謝結果
Exenatide 確實改善多項 cardiometabolic risk factors， 但整體幅度相對溫和。 由於研究允許 usual-care provider 調整其他降糖治療， HbA1c 的組間差異也隨時間縮小。
least-squares mean difference
vs placebo
mmHg
| 指標 | Exenatide vs placebo | 臨床解讀 |
|---|---|---|
| HbA1c | −0.53% （95% CI −0.57 to −0.50） | 6 個月時差距約 −0.7%，之後逐步縮小 |
| Body weight | −1.27 kg （95% CI −1.40 to −1.13） | 有減重效果，但幅度遠小於後來高效力 incretin therapies 的 obesity trials |
| Systolic BP | −1.57 mmHg | 小幅下降 |
| Diastolic BP | +0.25 mmHg | 差異很小 |
| LDL-C | −1.5 mg/dL | 幅度很小 |
| Triglycerides | −1.8 mg/dL | 幅度很小 |
| Heart rate | +2.51 beats/min | GLP-1 RA 常見的生理訊號之一； EXSCEL 未因此看到 HF hospitalization 增加 |
對後續降糖藥需求的影響
| Outcome | Hazard ratio | 解讀 |
|---|---|---|
| 需要新增其他 glucose-lowering agent | 0.67（0.63–0.71） | Exenatide 組較少需要加藥 |
| 開始 long-term insulin therapy | 0.61（0.54–0.68） | Exenatide 可延後／減少需要長期 insulin 的機會 |
| Open-label SGLT2 inhibitor use | 6.5% vs 9.4% | Placebo 組使用較多 |
| Open-label GLP-1 RA use | 2.5% vs 3.6% | Placebo 組使用較多 |
安全性：沒有出現明確 pancreatitis、pancreatic cancer 或 HF safety signal
| Safety outcome | Exenatide | Placebo | 解讀 |
|---|---|---|---|
| Any serious adverse event | 1,234（16.8%） | 1,222（16.6%） | 整體相近 |
| Adjudicated acute pancreatitis | 26（0.4%） | 22（0.3%） | 事件少且兩組相近 |
| Any adjudicated cancer | 355（4.8%） | 361（4.9%） | 整體相近 |
| Pancreatic cancer | 15（0.2%） | 16（0.2%） | 沒有明顯 imbalance |
| Medullary thyroid carcinoma | 2（<0.1%） | 1（<0.1%） | 事件極少；三位患者 baseline calcitonin 均已升高 |
| Thyroid papillary carcinoma | 10 | 4 | 數值不平衡，但事件很少，研究並未據此建立因果關係 |
| Severe hypoglycemia | 247（3.4%） | 219（3.0%） | Recurrent-event risk ratio 0.85（0.67–1.08）， 未顯示明確差異 |
安全性事件的解讀方式： Pancreatitis、pancreatic cancer 與 medullary thyroid carcinoma 都屬低事件率結果。 「沒有顯著差異」並不等於可以證明風險絕對不存在， 而是本試驗沒有觀察到明確的 between-group safety signal。
EXSCEL 該怎麼解讀？藥師最需要抓住的重點
1. EXSCEL 證明的是 CV safety，不是確定的 CV superiority
Primary MACE HR 0.91 的方向確實有利， 但 superiority P=0.06。 臨床簡報若只寫「MACE 降低 9%」會過度解讀； 更精準的寫法是： noninferior to placebo for cardiovascular safety， but not superior for MACE reduction 。
2. All-cause mortality 的 HR 0.86 很吸引人，但不能跳過 hierarchical testing
6.9% vs 7.9%、HR 0.86（95% CI 0.77–0.97）若單獨看會讓人想下 positive conclusion； 但研究預先設定的 testing hierarchy 在 primary MACE superiority 失敗後即停止， 所以這個結果只能作支持性／hypothesis-generating 解讀。
3. 為什麼沒有像 LEADER、SUSTAIN-6 一樣達到顯著 MACE benefit？
| 可能因素 | EXSCEL 的觀察 | 怎麼解讀 |
|---|---|---|
| 研究藥物暴露時間較短 | Median exposure 約 2.4 年 | 比 LEADER 的 study-drug exposure 短， 可能減弱累積 cardiovascular effect |
| Premature discontinuation | 研究藥物實際使用時間約占預期的 75%–76% | 作者將高停藥率列為主要 limitation |
| 較廣泛 CV risk | 73.1% 有既往 CVD，而非接近全數 secondary prevention | Event risk 與可觀察 treatment effect 可能不同 |
| Baseline HbA1c 較低 | Median 8.0% | 作者與 LEADER 的 8.7% 做比較， 但不能視為確定因果機轉 |
| Placebo 組 crossover／加用 cardioprotective therapy | SGLT2 inhibitor 與 open-label GLP-1 RA 使用較多 | 可能讓 placebo outcome 改善，縮小組間差異 |
| Molecule effect 不一定完全相同 | Exenatide 屬 exendin-4–based GLP-1 RA | 不能假設「同一 class 每一個 molecule 的 CV effect 必然一樣」 |
這些都只是可能解釋。 EXSCEL 本身無法證明 trial duration、adherence、 background therapy 或分子結構就是造成 neutral superiority result 的原因。 閱讀 discussion 時要區分「研究結果」和「作者提出的可能機轉」。
4. EXSCEL vs ELIXA、LEADER、SUSTAIN-6
| Trial | GLP-1 RA | Primary CV result | 一句話定位 |
|---|---|---|---|
| ELIXA | Lixisenatide | Neutral | 確認 ACS 後族群 cardiovascular safety |
| LEADER | Liraglutide | MACE superiority | 建立 liraglutide cardiovascular benefit |
| SUSTAIN-6 | Semaglutide | MACE 明顯較低 | 早期顯示 semaglutide CV benefit signal，同時有 retinopathy signal |
| EXSCEL | Exenatide ER | Noninferior；superiority P=0.06 | CV safe，但原始試驗未正式證實 MACE superiority |
5. 臨床審方與衛教可以注意什麼？
- 確認使用的是 extended-release exenatide once weekly，而非其他 exenatide formulation。
- 確認腎功能；EXSCEL 原始研究排除 baseline eGFR <30 mL/min/1.73 m²。
- 詢問 pancreatitis 相關症狀與病史，但不要把 EXSCEL 解讀為已證明 pancreatitis risk 為零。
- 注意 medullary thyroid carcinoma／MEN2 相關病史與產品仿單禁忌。
- 若合併 insulin 或 insulin secretagogue，仍要個別評估 hypoglycemia risk。
- 衛教 once-weekly injection technique 與持續用藥的重要性；EXSCEL 的 premature discontinuation 是研究限制之一。
- 不要只用「GLP-1 RA class effect」替代 individual molecule trial evidence。
- 評估病人目前真正治療目標：glycemic control、weight、ASCVD risk、CKD 或 HF，藥物選擇應整體考量。
EXSCEL 最重要的不是「差一點就顯著」，而是學會精準區分： CV safe ≠ 已證實 CV benefit。
文獻小測驗
1. EXSCEL 使用哪一種 exenatide 劑量？
2. EXSCEL 的 primary endpoint 是什麼？
3. Primary MACE 的主要結果為何？
4. 為什麼不能說 EXSCEL 已證明 exenatide 降低 MACE？
5. All-cause mortality 為 6.9% vs 7.9%、HR 0.86，為什麼仍不能宣稱正式 mortality benefit？
6. EXSCEL 是否看到 heart failure hospitalization 增加？
7. Exenatide 對 HbA1c 與體重的平均 treatment difference 約多少？
8. EXSCEL 最重要的研究限制之一是什麼？
參考文獻
1. 原始研究：
Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al.
Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.
N Engl J Med. 2017;377:1228-1239.
doi:10.1056/NEJMoa1612917.
查看 NEJM 原始論文
2. ClinicalTrials.gov：
EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering Trial (EXSCEL).
NCT01144338.
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