Last Updated on 2026 年 7 月 19 日 by 小涵藥師

ANTICOAGULANT LANDMARK TRIAL REVIEW

ENVISAGE-TAVI AF Trial 試驗解析｜TAVR 後合併心房顫動，Edoxaban 能否取代 VKA？

ENVISAGE-TAVI AF 是比較 edoxaban 與 vitamin K antagonist，用於成功接受 TAVR、且因 atrial fibrillation 需要長期口服抗凝血病人的重要隨機試驗。 Edoxaban 在 NACE 複合終點達到 noninferiority，但 major bleeding 較多，差異主要來自 major gastrointestinal bleeding 增加。

#ENVISAGE-TAVI AF #Edoxaban #Vitamin K Antagonist #Atrial Fibrillation #TAVR #TAVI #Gastrointestinal Bleeding #Major Bleeding #Bioprosthetic Valve

📄 本文獻資訊

發表期刊 New England Journal of Medicine

發表年份 2021 年

研究名稱 ENVISAGE-TAVI AF

引用資訊 N Engl J Med 2021;385:2150-2160

DOI 10.1056/NEJMoa2111016

AI 輔助整理聲明

本文為 AI 輔助整理之文獻學習筆記，並經人工編修與內容校對。 內容主要用於醫藥知識整理、文獻閱讀與教學參考，可能仍有理解落差、資料遺漏或更新不及之處。

本文不應取代原始文獻、最新版臨床指引、藥品仿單、健保規範、院內規範或醫療專業判斷。 TAVR 後抗栓治療需依是否具有 AF、近期 PCI、抗血小板藥適應症、腎功能、體重、出血史、消化道病灶與藥物交互作用個別化評估。

為什麼這篇研究重要？

TAVR 病人多為高齡族群，常同時具有 atrial fibrillation、 heart failure、冠狀動脈疾病、腎功能下降及較高出血風險。若合併 AF，病人通常仍需長期 oral anticoagulation 預防心房顫動相關中風與全身性栓塞。

DOAC 在一般非瓣膜性 AF 病人中使用方便，不需常規 INR 監測；但 TAVR 病人比傳統 AF trial 的受試者更年長、共病更多，也可能同時使用抗血小板藥，因此不能直接假設 DOAC 一定比 VKA 更安全。

ENVISAGE-TAVI AF 的核心問題： 成功接受 TAVR 且因 AF 需要長期抗凝血的病人，使用 edoxaban 是否能在死亡、缺血事件、瓣膜血栓與重大出血的整體結果上不劣於 VKA，並同時減少 major bleeding？

研究最後得到一個需要分開解讀的答案： NACE 達到不劣性，但 major bleeding 並未達到不劣性，且 edoxaban 組 major GI bleeding 明顯較多。

研究速覽

研究名稱	ENVISAGE-TAVI AF Trial
完整題名	Edoxaban versus Vitamin K Antagonist for Atrial Fibrillation after TAVR
研究全名	EdoxabaN Versus standard of care and theIr effectS on clinical outcomes in pAtients havinG undergonE Transcatheter Aortic Valve Implantation in Atrial Fibrillation
研究設計	Multinational、multicenter、prospective、randomized、 open-label、adjudicator-masked、noninferiority trial
研究族群	成功接受 TAVR，且因既存或新發生 AF 需要長期口服抗凝血治療
隨機分派人數	1,426 人
Edoxaban 組	713 人
VKA 組	713 人
平均年齡	82.1 歲
女性比例	47.5%
平均 CHA₂DS₂-VASc	4.5 分
心衰竭比例	約 85%
AF 類型	幾乎所有病人均於 TAVR 前已有 AF；新發生 AF 僅約 1%
隨機分派時點	成功 TAVR 後約 12 小時至第 5 天；等待 pacemaker 決策者可延至第 7 天
中位追蹤時間	Edoxaban 組 554 天；VKA 組 530 天
Primary efficacy outcome	Net adverse clinical events：全因死亡、MI、ischemic stroke、 systemic thromboembolism、valve thrombosis 或 ISTH major bleeding
Primary safety outcome	ISTH major bleeding
ClinicalTrials.gov	NCT02943785

1,426 位 TAVR 後合併 AF 的高齡病人

17.3 Edoxaban 組 NACE
每 100 patient-years

9.7 Edoxaban 組 major bleeding
VKA 組為 7.0

PICO 與研究設計怎麼看？

Population

成功接受 TAVR、具有既存或新發生 AF，且需要長期 oral anticoagulation 的成人病人。

Intervention

Edoxaban 60 mg QD；符合當地核准減量條件者使用 30 mg QD。

Comparison

Dose-adjusted vitamin K antagonist，一般 INR 目標為 2.0–3.0。

Outcome

Primary efficacy outcome 為 NACE； primary safety outcome 為 ISTH major bleeding。

研究設計重點： Primary efficacy outcome 被稱為 NACE，其中同時納入死亡、缺血事件及 major bleeding。因此它並不是單純的「抗血栓療效終點」，必須再搭配獨立的 major bleeding safety endpoint 解讀。

階層式統計檢定： 研究先檢定 NACE noninferiority，再檢定 major bleeding noninferiority。因 major bleeding 未通過不劣性檢定，後續 superiority 假設不能再依原定階層正式檢定。

Edoxaban 與 VKA 劑量怎麼使用？

項目	Edoxaban-Based Regimen	VKA-Based Regimen	藥師解讀
標準劑量	Edoxaban 60 mg QD	依 INR 調整劑量	使用當地核准的 AF 抗凝劑量
減量劑量	Edoxaban 30 mg QD	不適用	符合當地仿單的腎功能、體重或特定 P-gp inhibitor 條件時減量
接受減量比例	46.4%	不適用	接近一半病人使用 30 mg QD，反映 TAVR 族群高齡及腎功能下降
VKA INR 目標	不適用	一般為 2.0–3.0	日本年齡 ≥70 歲者依研究規定可使用 1.6–2.6
VKA control quality	不適用	Mean TTR 63.5%；median TTR 68.2%	INR 控制品質尚可，但未達非常高的 TTR
治療停用	30.2%	40.5%	Edoxaban 固定劑量較方便，但便利性不代表出血安全性較佳

劑量提醒： 不能只因病人年齡超過 80 歲或剛接受 TAVR，就自行將 edoxaban 60 mg 降為 30 mg。是否減量仍應依所在地藥品標示、Cockcroft–Gault CrCl、體重及重要 P-gp 交互作用判斷。

15 mg 的用途： 研究提供的 edoxaban 15 mg 主要用於研究結束後轉換至 VKA 的短期 transition，不是 trial maintenance dose。

抗血小板藥併用：出血結果不能只看抗凝血藥本身

ENVISAGE-TAVI AF 允許依 TAVR、PCI 或其他臨床適應症合併 antiplatelet therapy。隨機分派時，約 46.0% 的 edoxaban 組及 50.4% 的 VKA 組正在使用口服抗血小板藥。

臨床情境	研究允許的抗血小板策略	臨床解讀
TAVR 後無其他抗血小板適應症	可不使用 antiplatelet，或使用單一抗血小板藥至 90 天	Aspirin 或 P2Y12 inhibitor，以 clopidogrel 為優先選項
合併近期或後續 PCI	可持續使用單一抗血小板藥	需依 stent thrombosis 與 bleeding risk 評估療程
PCI 後需要 DAPT	最長允許至 PCI 後 3 個月	OAC 加 DAPT 會形成 triple therapy，為極高出血風險組合
建議藥物	Aspirin 75–100 mg QD 或 clopidogrel 75 mg QD	抗血小板藥種類與預定停藥日期須於 randomization 時預先登錄
研究限制	抗血小板藥並非隨機分派	不能利用本研究比較 aspirin 與 clopidogrel，也不能決定最佳療程

重要觀念： 這篇研究不是單純的「edoxaban 單藥 vs VKA 單藥」。約半數病人在收案時仍合併 antiplatelet therapy，因此出血風險會受到近期 PCI、抗血小板藥種類與療程長短共同影響。

處方審視重點： TAVR、AF 與 PCI 三個條件同時存在時，容易出現抗凝血藥、aspirin 與 clopidogrel 長期並用。應明確記錄每一種藥物的適應症與停藥日期，避免短期 triple therapy 在轉銜後無限期延續。

TAVI、TAVR 與其他瓣膜研究怎麼區分？

TAVI 與 TAVR 通常指同一類經導管主動脈瓣膜置換術。本研究的人工瓣膜為經導管植入的生物性主動脈瓣，但抗凝血適應症來自 atrial fibrillation，不是單純因為病人接受了 TAVR。

研究／情境	瓣膜類型	抗凝血適應症	核心訊息
ENVISAGE-TAVI AF	Transcatheter aortic bioprosthesis	AF	Edoxaban NACE 不劣於 VKA，但 major GI bleeding 較多
RIVER	Surgical bioprosthetic mitral valve	AF／atrial flutter	Rivaroxaban 主要複合終點不劣於 warfarin
RE-ALIGN	Mechanical valve	機械瓣膜本身	Dabigatran 增加血栓與出血，不可使用
TAVR 無 AF／無其他 OAC 適應症	Transcatheter aortic bioprosthesis	沒有完整抗凝血適應症	不能直接依 ENVISAGE-TAVI AF 常規給予 edoxaban

核心區分： ENVISAGE-TAVI AF 支持的是「TAVR 後合併 AF、原本就需要長期 OAC」的治療比較，不是支持所有 TAVR 病人常規使用 DOAC。

主要收案條件

年齡 ≥18 歲。
已成功完成 TAVR。
具有已存在的 atrial fibrillation。
或 TAVR 前後新發生並經 ECG 證實的 AF。
因 AF 需要長期 oral anticoagulation。
隨機分派時無 uncontrolled bleeding。
隨機分派時無 clinically overt stroke。
平均年齡 82.1 歲。
平均 Cockcroft–Gault CrCl 約 58 mL/min。
平均 CHA₂DS₂-VASc score 為 4.5 分。
約 85% 具有 congestive heart failure。
約 17% 曾有 stroke 或 TIA。

重要排除與外推限制

具有 high bleeding risk 的病人。
近期 active peptic ulcer 或上消化道出血。
任何既往 intracranial hemorrhage。
Mechanical heart valve。
Moderate-to-severe 或 severe mitral stenosis。
Active infective endocarditis。
近期 clinically overt stroke。
近期 ST-elevation myocardial infarction。
CrCl <15 mL/min 或接受 dialysis。
嚴重肝功能不全或 liver-associated coagulopathy。
Platelet count <50,000/μL。
Hemoglobin <8 g/dL。
幾乎所有受試者為既存 AF，對新發生 AF 的證據有限。
抗血小板藥物並非隨機分派。

NACE 與缺血事件：達到 Noninferiority，但不能說 Edoxaban 全面更好

結果	Edoxaban	VKA	效果量／解讀
Primary NACE	170 人 17.3／100 patient-years	157 人 16.5／100 patient-years	HR 1.05 95% CI 0.85–1.31 P=0.01 for noninferiority
Noninferiority margin	HR 1.38		95% CI 上限 1.31 未超過 1.38，因此達到不劣性
Death from any cause	7.8／100 patient-years	9.1／100 patient-years	HR 0.86，95% CI 0.64–1.15；未達顯著差異
Ischemic stroke	2.1／100 patient-years	2.8／100 patient-years	HR 0.75，95% CI 0.43–1.30；未達顯著差異
Myocardial infarction	1.1／100 patient-years	0.7／100 patient-years	事件數少，不宜過度解讀
Systemic thromboembolism	0.2／100 patient-years	0.3／100 patient-years	兩組均非常少見
Valve thrombosis	0 人	0 人	研究期間未發生 adjudicated valve thrombosis
Death from any cause or stroke	10.0／100 patient-years	11.7／100 patient-years	HR 0.85，95% CI 0.66–1.11

最精準的療效結論： Edoxaban 在包含死亡、缺血事件、瓣膜血栓與 major bleeding 的 NACE 複合終點上不劣於 VKA。研究並未證明 edoxaban 可顯著降低死亡、中風或心肌梗塞。

文獻解讀陷阱： NACE 達到 noninferiority，不代表其中每一個 efficacy 與 safety 組成項目都相同。 Major bleeding 的獨立分析對 edoxaban 明顯不利，因此不能只引用 NACE 就忽略安全性結果。

重大出血與 GI Bleeding：Edoxaban 未達安全性 Noninferiority

Primary safety outcome 為 ISTH major bleeding。 Edoxaban 組的 major bleeding 事件明顯較多，而主要差異來自 gastrointestinal bleeding。

安全性結果	Edoxaban	VKA	效果量／解讀
ISTH major bleeding	98 人 9.7／100 patient-years	68 人 7.0／100 patient-years	HR 1.40 95% CI 1.03–1.91 P=0.93 for noninferiority
Safety noninferiority margin	HR 1.38		95% CI 上限 1.91 超過 1.38，因此未達不劣性
Major GI bleeding	56 人 5.4／100 patient-years	27 人 2.7／100 patient-years	HR 2.03 95% CI 1.28–3.22 GI major bleeding 約增加一倍
Intracranial hemorrhage	1.5／100 patient-years	2.1／100 patient-years	數值偏向 edoxaban，但事件數不足以形成確證性結論
Fatal bleeding	1.0／100 patient-years	1.0／100 patient-years	兩組相同
PPI 使用	約 71.7%	約 69.0%	即使多數病人使用 PPI， edoxaban 組 major GI bleeding 仍較多
主要安全性結論	Edoxaban 未達 major bleeding noninferiority		不宜宣稱 edoxaban 的出血安全性與 VKA 相同

為何 TAVR 病人特別容易 GI bleeding？ 這類病人年齡高、腎功能較差、常有貧血或消化道病灶，嚴重 aortic stenosis 也可能伴隨 gastrointestinal angiodysplasia 與 acquired von Willebrand factor abnormality。再加上抗血小板藥物，出血風險會進一步增加。

正確安全性結論： Edoxaban 在 intracranial hemorrhage 或 fatal bleeding 上沒有出現明顯不利訊號，但整體 ISTH major bleeding 與 major GI bleeding 較多。不能只看顱內出血數值，就忽略消化道重大出血。

ENVISAGE-TAVI AF 對藥師最重要的臨床啟發

1. 先確認抗凝血適應症來自 AF，不是 TAVR 本身

ENVISAGE-TAVI AF 納入的是 TAVR 後合併 AF、原本就需要長期 oral anticoagulation 的病人。若病人沒有 AF、VTE 或其他 OAC 適應症，不能因為接受 TAVR 就直接套用本研究給予 edoxaban。

2. NACE Noninferiority 不代表安全性相同

NACE 同時包含死亡、缺血事件與 major bleeding。雖然 NACE 達到不劣性， major bleeding 獨立終點卻未達不劣性，因此必須將兩個主要終點分開呈現。

3. Major GI Bleeding 是最重要的安全性問題

Edoxaban 組 major GI bleeding 約為 VKA 組的兩倍。用藥前應檢視既往 GI bleeding、貧血、 peptic ulcer、angiodysplasia、糞便潛血、 NSAIDs、steroid 與多重抗栓藥物。

4. 高齡不是單獨減量條件

研究平均年齡超過 82 歲，但 edoxaban 是否使用 30 mg，仍依所在地核准的腎功能、體重及交互作用條件。不應只看到年齡高就自行減半。

5. 使用 Cockcroft–Gault CrCl 評估劑量

Edoxaban 劑量調整通常依 creatinine clearance，而不是只看檢驗報告中的 eGFR。 TAVR 後急性腎功能可能變動，出院與門診追蹤時應重新計算。

6. 約半數病人同時使用抗血小板藥

看到 edoxaban 加 aspirin 或 clopidogrel 時，應確認是否有近期 PCI 或其他明確適應症，並記錄預定停藥日期。不必要的抗血小板藥可能放大 GI bleeding risk。

7. Edoxaban 的便利性不等於全面優於 VKA

Edoxaban 不需常規 INR 監測、停藥比例也較低，但本研究沒有證明它減少 NACE，且 major bleeding 對 edoxaban 不利。選擇藥物時仍需考量病人出血型態與監測能力。

8. 審方時應確認的核心項目

確認病人接受的是 TAVR／TAVI，而非 mechanical valve replacement。
確認長期抗凝血適應症為 AF 或其他疾病。
確認 AF 是既存 AF 或 TAVR 後新發生 AF。
確認 Cockcroft–Gault CrCl 與近期腎功能變化。
確認體重及 edoxaban 60 mg／30 mg 減量條件。
確認 P-gp inhibitor 或 inducer。
確認是否同時使用 aspirin、clopidogrel 或 DAPT。
確認近期 PCI 日期與抗血小板藥停藥計畫。
確認血紅素、血小板及不明原因貧血。
確認既往 GI bleeding、潰瘍或 angiodysplasia。
確認 NSAIDs、steroid 或其他增加出血的藥物。
確認是否需要胃腸科評估或消化道出血監測。

藥師提醒： TAVR 後高齡病人若同時使用 edoxaban、 aspirin 與 clopidogrel，應視為需要優先確認的高出血風險處方。重點不是立即刪除某一種藥，而是釐清每項適應症、PCI 時間、治療階段與停藥計畫。

文獻理解小測驗

ENVISAGE-TAVI AF 的主要研究族群是什麼？

答案： 成功接受 TAVR，具有既存或新發生 atrial fibrillation，且需要長期 oral anticoagulation 的成人病人。

研究比較哪兩種抗凝血策略？

答案： Edoxaban 60 mg QD，符合當地減量條件者使用 30 mg QD；對照 dose-adjusted VKA，一般 INR 目標為 2.0–3.0。

Primary efficacy outcome 是什麼？

答案： NACE，包括全因死亡、MI、ischemic stroke、 systemic thromboembolism、valve thrombosis 或 ISTH major bleeding。

NACE 結果如何？

答案： 17.3 vs 16.5／100 patient-years， HR 1.05，95% CI 0.85–1.31； P=0.01 for noninferiority。

Primary safety outcome 是什麼？

答案： ISTH major bleeding。

Major bleeding 結果如何？

答案： 9.7 vs 7.0／100 patient-years， HR 1.40，95% CI 1.03–1.91； P=0.93 for noninferiority，因此未達不劣性。

主要出血差異來自哪一類出血？

答案： Major gastrointestinal bleeding，為 5.4 vs 2.7／100 patient-years， HR 2.03，95% CI 1.28–3.22。

研究期間是否發生 Valve Thrombosis？

答案： 沒有。兩組均未發生 adjudicated valve thrombosis。

本研究可以套用到沒有 AF 的 TAVR 病人嗎？

答案： 不可以直接套用。研究要求病人因 AF 具有長期 oral anticoagulation 適應症。

ENVISAGE-TAVI AF 最重要的臨床訊息是什麼？

答案： Edoxaban 在 TAVR 後合併 AF 病人的 NACE 複合終點上不劣於 VKA，但沒有提供較佳的出血安全性，且 major GI bleeding 明顯增加。

Take-home message

ENVISAGE-TAVI AF 顯示，在成功接受 TAVR 且因 atrial fibrillation 需要長期抗凝血的病人中， edoxaban 在死亡、缺血事件、瓣膜血栓與 major bleeding 的 NACE 複合終點上不劣於 VKA。

ENVISAGE-TAVI AF 的核心是： Edoxaban 可以維持與 VKA 相近的整體 NACE，但沒有帶來預期的出血優勢，反而增加 major bleeding，尤其 major GI bleeding。因此選擇 edoxaban 時，必須特別檢視消化道出血風險、抗血小板藥需求、腎功能與正確減量條件。

參考文獻

Van Mieghem NM, Unverdorben M, Hengstenberg C, Möllmann H, Mehran R, López-Otero D, et al.; ENVISAGE-TAVI AF Investigators. Edoxaban versus Vitamin K Antagonist for Atrial Fibrillation after TAVR. New England Journal of Medicine. 2021;385:2150-2160. DOI: 10.1056/NEJMoa2111016.

原始文獻連結： https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2111016

PubMed： PMID 34449183

ClinicalTrials.gov： NCT02943785

補充閱讀：Van Mieghem NM, Unverdorben M, Valgimigli M, et al. Edoxaban Versus Standard of Care and Their Effects on Clinical Outcomes in Patients Having Undergone Transcatheter Aortic Valve Implantation in Atrial Fibrillation: Rationale and Design of the ENVISAGE-TAVI AF Trial. American Heart Journal. 2018;205:63-69. DOI: 10.1016/j.ahj.2018.07.006.

補充閱讀：Dangas GD, Unverdorben M, Nicolas J, et al. Comparing Major Gastrointestinal Bleeding in Patients Receiving Edoxaban Versus Warfarin After Transcatheter Aortic Valve Replacement: Results From the Randomized ENVISAGE-TAVI AF Trial. Journal of the American Heart Association. 2025. DOI: 10.1161/JAHA.123.033321.

對照閱讀：Guimarães HP, Lopes RD, de Barros e Silva PGM, et al. Rivaroxaban in Patients with Atrial Fibrillation and a Bioprosthetic Mitral Valve. New England Journal of Medicine. 2020;383:2117-2126. DOI: 10.1056/NEJMoa2029603.

對照閱讀：Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves. New England Journal of Medicine. 2013;369:1206-1214. DOI: 10.1056/NEJMoa1300615.

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