Last Updated on 2026 年 8 月 9 日 by 小涵藥師
第一個口服 PCSK9 抑制劑 enlicitide 獲 FDA 核准，LDL-C 可降低約 56%～59%。本文比較 Repatha、Praluent、inclisiran 的降脂效果、給藥方式與 MACE 證據，並解析口服 PCSK9 的原理與未來臨床定位。
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降血脂治療最近迎來了一個很有象徵性的里程碑：
第一個口服 PCSK9 抑制劑，正式獲得美國 FDA 核准。
這個藥叫做 enlicitide，商品名為 Lipfendra。
它最大的亮點，當然就是「口服」。
Enlicitide 每日口服一次，在第三期臨床試驗中， LDL-C（low-density lipoprotein cholesterol，低密度脂蛋白膽固醇） 降幅約可達 56%～59%， 已經非常接近現有 PCSK9 針劑的效果。
過去提到 PCSK9 抑制劑，我們想到的幾乎都是針劑，包括 Repatha（evolocumab）、Praluent（alirocumab），以及半年施打一次的 inclisiran。
但現在，PCSK9 終於可以「吃」了。
看到這個消息時，我最好奇的反而是： 為什麼 PCSK9 抑制劑以前一直做不成口服藥？
以及—— enlicitide 到底是怎麼辦到的？
Table of Contents
為什麼過去的 PCSK9 抑制劑都要打針？
先從大家比較熟悉的 PCSK9 抑制劑說起。
目前臨床常見的：
- Repatha（evolocumab）
- Praluent（alirocumab）
兩者都屬於 PCSK9 單株抗體（monoclonal antibody）。
PCSK9 原本會和肝細胞表面的 LDL receptor（LDL 受體）結合， 讓 LDL receptor 被帶進細胞內分解。
而 PCSK9 單株抗體的作用，就是先把血液中的 PCSK9「抓住」， 讓 PCSK9 沒辦法破壞 LDL receptor。
PCSK9 被抑制 → LDL receptor 留得更多 → 肝臟清除更多 LDL-C → LDL-C 下降。
這個機轉其實很漂亮。
但問題是，抗體本身是一個很大的蛋白質分子。
如果直接吞進胃腸道，很容易被胃酸與蛋白酶分解； 即使沒有被完全破壞，也很難完整穿過腸壁進入血液循環。
所以像 Repatha、Praluent 這類單株抗體，目前仍需要透過皮下注射給藥。
那半年打一針的 inclisiran 呢？
Inclisiran 又不太一樣。
它不是直接把 PCSK9 抓住，而是一種 siRNA（small interfering RNA，小干擾 RNA）。
它進入肝細胞後，會抑制 PCSK9 蛋白的製造。
Repatha、Praluent： 把已經製造出來的 PCSK9 抓住。
Inclisiran： 從上游讓肝臟少製造一點 PCSK9。
因為作用機轉不同，inclisiran 的效果可以維持很久。 完成初期劑量後，之後大約每半年施打一次即可。
不過 RNA 類藥物同樣很難直接透過腸胃道吸收，因此仍然必須注射。
這也是為什麼過去談到 PCSK9 標靶治療，幾乎都離不開「針」。
Enlicitide 為什麼終於可以做成口服？
這正是 enlicitide 最有趣的地方。
Enlicitide 並不是我們一般熟悉的傳統「小分子藥物」。
它是一種經過特殊設計的 大環胜肽（macrocyclic peptide）。
所謂大環胜肽，可以簡單想像成： 研究人員把原本較柔軟的胜肽結構「扣成一個環」， 讓它維持在比較穩定的立體構型。
一方面，它可以維持適合與 PCSK9 結合的形狀； 另一方面，相較一般線性的胜肽，也能提高對體內分解環境的穩定性。
但光是把它做成環狀還不夠。
因為這種分子仍然不是那麼容易穿過腸道。
因此 enlicitide 的藥錠中還搭配了 sodium caprate 作為吸收促進劑， 幫助原本不容易通過腸道的大環胜肽進入人體循環。
進入血液後，它的作用就跟 Repatha、Praluent 相當類似：
直接與 PCSK9 結合，阻止 PCSK9 與 LDL receptor 接觸。
所以 enlicitide 並不是找到一個全新的降血脂標的。
更精確地說，它做了一件以前很難做到的事：
把原本需要透過注射才能達成的 PCSK9 抑制作用， 成功放進了一顆口服藥裡。
Enlicitide 的 LDL-C 降幅有多大？
目前幾種作用於 PCSK9 路徑的藥物，可以先用這張表快速比較：
| 藥物 | 給藥方式 | 主要作用機轉 | LDL-C 降幅約 |
|---|---|---|---|
| Enlicitide | 每日口服 | 大環胜肽，直接結合 PCSK9 | 56%～59% |
| Repatha evolocumab |
每 2 週或每月皮下注射 | PCSK9 單株抗體 | 約 60% |
| Praluent alirocumab |
通常每 2 週皮下注射 | PCSK9 單株抗體 | 約 50%～60% |
| Inclisiran | 初始、第 3 個月，之後每 6 個月 | 抑制 PCSK9 mRNA | 約 50% |
從 LDL-C 的降幅來看， 口服 enlicitide 的效果已經非常接近 PCSK9 單株抗體。
在 CORALreef Lipids 研究中，納入仍需要進一步降低 LDL-C 的高風險病人， 使用 enlicitide 20 mg 每日一次後， 第 24 週相較 placebo 的 LDL-C 降幅約為 56%。
在異合子家族性高膽固醇血症 （heterozygous familial hypercholesterolemia，HeFH） 族群中，LDL-C 降幅則約可達 59%。
對一顆口服藥來說，這個數字確實相當漂亮。
口服不一定等於「比較方便」
不過看到「口服」兩個字，也先不要急著認為它一定比針劑方便。
Enlicitide 的服用方式其實有一些要求。
Enlicitide 需要早晨空腹服用。
服藥時可搭配水、黑咖啡或沒有添加其他成分的茶， 並且在服藥後至少等待 30 分鐘， 再吃東西或喝其他飲料。
所以病人真正面臨的選擇，可能不是單純的： 「吃藥 vs 打針」。
而是： 每天都要記得空腹吃一顆藥，和每兩週、每月，甚至每半年處理一次，哪一個比較適合自己的生活？
對於很規律服藥的病人，每日口服可能很方便。
但對另一群容易忘記每天吃藥的病人來說， 半年施打一次的 inclisiran，反而可能更省事。
LDL-C 降得漂亮，就代表可以減少心肌梗塞嗎？
這是看 enlicitide 時，我覺得最重要的一個問題。
LDL-C 降得很多，不等於這個藥目前已經直接證明可以降低 MACE。
MACE（major adverse cardiovascular events，主要不良心血管事件） 通常包含心肌梗塞、中風、心血管死亡等重要臨床結果。
我們來看看目前幾種藥物的證據。
Repatha：FOURIER trial 已證實心血管效益
在 FOURIER trial 中，evolocumab 除了讓 LDL-C 降低約 59%， 也顯著降低包含心血管死亡、心肌梗塞、中風、 不穩定型心絞痛住院與冠狀動脈再灌流等組成的主要複合終點。
其 hazard ratio 為 0.85。
也就是說，Repatha 不只是「讓 LDL-C 數字變漂亮」， 而是已經有大型 cardiovascular outcome trial 證明可以進一步降低心血管事件。
Praluent：ODYSSEY OUTCOMES 同樣有事件證據
Alirocumab 在 ODYSSEY OUTCOMES trial 中， 針對近期發生 acute coronary syndrome （ACS，急性冠心症）的高風險病人進行研究。
主要心血管事件發生率由 placebo 組的 11.1% 降至 alirocumab 組的 9.5%， hazard ratio 同樣為 0.85。
因此 Repatha 與 Praluent 目前最大的優勢之一，就是：
不只有 LDL-C surrogate endpoint， 也有完成的 cardiovascular outcome trial。
Enlicitide 與 inclisiran：還在等最後一塊拼圖
相較之下，目前 enlicitide 的核准， 主要建立在它對 LDL-C 的顯著降幅。
大型心血管結果試驗 CORALreef Outcomes 已納入超過 14,500 位受試者， 不過完整的 cardiovascular outcome 結果仍需要等待。
目前我們可以很有把握地說： Enlicitide 可以大幅降低 LDL-C。
但現階段還不能直接寫成： Enlicitide 已證實可以降低心肌梗塞、中風或心血管死亡。
這兩句話看起來很接近，但在實證醫學上，層次是不一樣的。
Inclisiran 目前也有類似的情況。
它已經很明確證實可以穩定降低 LDL-C 約 50%， 而且完成初期療程後一年只需要施打兩次，非常具有臨床吸引力。
但專門驗證 MACE 的大型 cardiovascular outcome trials， 目前同樣仍在持續累積證據。
| 藥物 | LDL-C 降幅證據 | 大型 MACE outcome trial |
|---|---|---|
| Repatha | ✓ | ✓ FOURIER |
| Praluent | ✓ | ✓ ODYSSEY OUTCOMES |
| Enlicitide | ✓ | 尚待 CORALreef Outcomes 完整結果 |
| Inclisiran | ✓ | 仍在累積中 |
這也是未來幾年 PCSK9 領域很值得繼續追蹤的地方。
口服 PCSK9 會取代針劑嗎？
我覺得短期內應該不會是「誰取代誰」這麼簡單。
口服 enlicitide 最大的優勢，很明確：
降低病人對注射治療的心理門檻。
在臨床上，其實不難遇到這種情況：
病人已經使用 high-intensity statin 加上 ezetimibe， LDL-C 還是遠高於治療目標。
但一聽到： 「下一步可能要打針。」 病人就開始猶豫了。
如果未來可以選擇每天一顆口服藥， 同時再把 LDL-C 降低接近六成， 確實有機會讓更多高風險患者願意接受進一步治療。
不同 PCSK9 治療，各自有什麼優勢？
Repatha、Praluent
已有成熟的 cardiovascular outcome evidence，
臨床使用經驗也較完整。
Inclisiran
完成起始療程後一年只需施打兩次，
對每日服藥順從性不佳的病人可能很有吸引力。
Enlicitide
不用打針，LDL-C 降幅接近 PCSK9 單株抗體；
但需要每天規律空腹服用，
cardiovascular outcome evidence 仍需要等待。
所以未來真正的選藥方式，可能會變成：
依照病人的心血管風險、LDL-C 目標、每日服藥順從性、 對注射的接受程度、價格，以及保險給付條件， 一起選擇最適合的治療。
而不會單純因為「有口服藥了」，所有人就全部改成口服。
Enlicitide 什麼時候會進臺灣？健保會給付嗎？
Enlicitide 目前已通過美國 FDA 核准。
至於何時會申請臺灣上市、實際定價多少， 以及未來有沒有機會納入健保，目前都還沒有確定答案。
如果未來真的進入臺灣，健保定位也會非常值得觀察。
因為目前 PCSK9 類藥物本身價格較高， 健保給付通常會鎖定在特定高風險、 且經既有降血脂治療仍無法達標的族群。
口服 enlicitide 是否能因製造成本、定價策略或使用便利性， 改變整個 PCSK9 市場， 可能會是下一個值得追蹤的重點。
小涵藥師怎麼看？
我覺得 enlicitide 最有趣的地方， 不只是「終於不用打針」。
更重要的是，它證明了一件事情：
過去被認為很難口服化的蛋白質／胜肽類標靶治療， 正在逐漸突破藥物傳遞的限制。
從臨床角度來看，enlicitide 已經完成了第一個很重要的任務：
LDL-C 可以降得夠多。
接下來真正會決定它未來臨床定位的， 可能就是最後一塊拼圖：
這麼漂亮的 LDL-C 降幅， 最後能不能真正轉換成更少的心肌梗塞、中風與心血管死亡？
這也是我接下來最期待 CORALreef Outcomes 回答的問題。
如果是你，你會怎麼選？
我自己目前可能還是會偷偷投 「半年打一針」 一票。
雖然聽說 inclisiran 的針……好像真的滿長的（笑）。
參考資料
- LIPFENDRA（enlicitide）U.S. Prescribing Information.
- CORALreef Lipids：enlicitide 於高心血管風險成人之 LDL-C 降低研究。
- CORALreef HeFH：enlicitide 於異合子家族性高膽固醇血症病人之研究。
- Sabatine MS, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. FOURIER Trial. N Engl J Med. 2017.
- Schwartz GG, et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. ODYSSEY OUTCOMES. N Engl J Med. 2018.
- ORION clinical trial program：inclisiran LDL-C lowering studies.
延伸閱讀：降血脂藥物文獻地圖：從 Statin 到 Inclisiran 的 CV 重點研究整理
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