Last Updated on 2026 年 7 月 3 日 by 小涵藥師
DEFINE-HF Trial 試驗解析｜Dapagliflozin 能改善 HFrEF 病人的症狀與生活品質嗎？
DEFINE-HF 是 dapagliflozin 用於 慢性 HFrEF 病人 的早期 randomized trial。 這篇研究顯示，dapagliflozin 10 mg once daily 治療 12 週後，平均 NT-proBNP 沒有顯著下降； 但較多病人達到 KCCQ 生活品質改善或 NT-proBNP 下降 的複合改善指標，且效果在有無第 2 型糖尿病病人中大致一致。
AI 輔助整理聲明
本文為 AI 輔助整理之文獻學習筆記，並經人工編修與內容校對。 內容主要用於醫藥知識整理、文獻閱讀與教學參考，可能仍有理解落差、資料遺漏或更新不及之處。
本文不應取代原始文獻、最新版臨床指引、藥品仿單、健保規範、院內規範或醫療專業判斷。 HFrEF 病人是否使用 SGLT2 inhibitor，仍需依 eGFR、血壓、體液狀態、糖尿病用藥、酮酸中毒風險、感染風險、利尿劑劑量與照護團隊評估後決定。
為什麼這篇研究重要？
在 DAPA-HF 正式確立 dapagliflozin 可降低 HFrEF 病人的 cardiovascular death 與 worsening HF 之前， 臨床上仍很想知道：SGLT2 inhibitor 對已經有 HFrEF 的病人，是否能直接改善 NT-proBNP、症狀、功能狀態與生活品質？
這篇研究的重要性不在於死亡或住院等 hard outcome，而在於它補足了「病人感覺有沒有變好」這件事。 對臨床藥師來說，DEFINE-HF 很適合用來理解 KCCQ、NT-proBNP 與 HFrEF 病人症狀改善 的臨床意義。
研究速覽
| 研究名稱 | DEFINE-HF Trial |
|---|---|
| 完整題名 | Dapagliflozin Effects on Biomarkers, Symptoms, and Functional Status in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The DEFINE-HF Trial |
| 發表期刊 | Circulation, 2019 |
| 研究設計 | Investigator-initiated、多中心、隨機分派、雙盲、安慰劑對照 trial |
| 研究族群 | 慢性 HFrEF，LVEF ≤40%，NYHA class II–III，且 natriuretic peptide 升高的病人 |
| 收案人數 | 263 人 |
| 介入組 | Dapagliflozin 10 mg once daily，加上 guideline-directed standard care |
| 對照組 | Placebo，加上 guideline-directed standard care |
| 追蹤時間 | 12 週 |
| Dual primary outcomes |
1. 6 週與 12 週平均 NT-proBNP； 2. 達到 KCCQ-OS ≥5 分改善 或 NT-proBNP ≥20% 下降 的病人比例。 |
PICO 怎麼看？
慢性 HFrEF 病人，LVEF ≤40%，NYHA class II–III，eGFR ≥30 mL/min/1.73 m²，且 NT-proBNP 或 BNP 升高；可包含有或無第 2 型糖尿病者。
Dapagliflozin 10 mg once daily，治療 12 週，加上標準 HFrEF 治療。
Placebo，加上標準 HFrEF 治療。
主要評估 NT-proBNP 與 KCCQ health status 的變化，而不是死亡或心衰竭住院。
KCCQ-QS / KCCQ-OS 是什麼？如何評估？
名詞提醒： DEFINE-HF 原文正式使用的是 Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire overall summary score, KCCQ-OS。 有些資料會把整體 KCCQ 分數泛稱為 KCCQ-QS 或 KCCQ questionnaire score，但在這篇文獻整理中，建議以 KCCQ-OS 表示，較符合原文與心衰竭研究常用寫法。
KCCQ 全名是 Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，是一份心衰竭病人自填的疾病特異性問卷，用來評估病人過去一段時間受到心衰竭影響的程度。 它不是醫師主觀判斷的 NYHA class，而是病人自己回報的 症狀、身體活動限制、社交限制與生活品質。
KCCQ 主要評估哪些面向？
| 面向 | 評估內容 | 臨床意義 |
|---|---|---|
| 症狀 Symptoms | 呼吸困難、疲倦、水腫、夜間呼吸困難等症狀的頻率與嚴重程度 | 反映病人覺得喘不喘、腫不腫、疲倦程度如何 |
| 身體限制 Physical limitation | 穿衣、洗澡、走路、爬樓梯、做家事等日常活動受限程度 | 比單純問 NYHA class 更細緻地反映日常功能 |
| 生活品質 Quality of life | 心衰竭對生活樂趣、心理感受與生活滿意度的影響 | 反映病人覺得疾病是否影響生活品質 |
| 社交限制 Social limitation | 心衰竭對家庭、休閒、社交活動的限制 | 反映疾病是否限制病人參與生活與社交 |
KCCQ-OS、KCCQ-CSS、KCCQ-TSS 有什麼差別？
| 縮寫 | 完整名稱 | 組成 | 常見用途 |
|---|---|---|---|
| KCCQ-OS / KCCQ-OSS | Overall Summary Score | 症狀、身體限制、生活品質、社交限制的整體摘要分數 | 最常用來代表整體 heart failure health status |
| KCCQ-CSS | Clinical Summary Score | Total Symptom Score + Physical Limitation Score | 較接近病人的症狀與功能限制，概念上類似病人角度的 NYHA 功能狀態 |
| KCCQ-TSS | Total Symptom Score | 症狀頻率與症狀負擔 | 聚焦在心衰竭症狀變化，例如喘、疲倦、水腫 |
| KCCQ-QS | Questionnaire Score / 泛稱整體 KCCQ 分數 | 不是 DEFINE-HF 原文最正式的縮寫 | 若出現在文章或簡報，建議確認作者是指 KCCQ-OS、KCCQ-CSS 或其他 KCCQ 分數 |
分數如何解讀？
KCCQ 分數會轉換為 0–100 分，分數越高代表 health status 越好。 臨床上也常用 25 分為一個大致區間，協助快速理解病人的健康狀態。
非常差到差
差到尚可
尚可到良好
良好到極佳
在 DEFINE-HF 中怎麼使用？
DEFINE-HF 的第二個 dual primary outcome 是： 病人是否達到 KCCQ-OS 增加 ≥5 分 或 NT-proBNP 下降 ≥20%。 結果 dapagliflozin 組有 61.5% 達到此複合改善指標，placebo 組為 50.4%，adjusted OR 1.8，nominal P=0.039。
主要收案條件
- 成人慢性 heart failure with reduced ejection fraction 病人。
- LVEF ≤40%。
- NYHA class II–III。
- eGFR ≥30 mL/min/1.73 m²。
- NT-proBNP 或 BNP 升高。
- 可納入有第 2 型糖尿病與無第 2 型糖尿病病人。
- 大多數病人已接受良好的 guideline-directed HFrEF 標準治療。
重要排除條件與外推提醒
- 第 1 型糖尿病病人不屬於此研究主要族群。
- eGFR <30 mL/min/1.73 m² 或腎功能快速惡化者不適合直接外推。
- 症狀性低血壓或 SBP 過低者需謹慎。
- 此研究為 12 週短期研究，主要看 biomarker 與 health status，不是 morbidity / mortality outcome trial。
- 研究族群為 HFrEF，不應直接外推到 HFpEF 或急性失代償心衰竭住院未穩定病人。
主要結果：NT-proBNP 平均值未顯著下降，但較多病人達到臨床改善
DEFINE-HF 有兩個 dual primary outcomes。 第一個是 6 週與 12 週平均 NT-proBNP，結果 dapagliflozin 組與 placebo 組沒有顯著差異。 第二個是病人是否達到 KCCQ-OS ≥5 分改善 或 NT-proBNP ≥20% 下降 的複合指標，這個結果 dapagliflozin 組較佳。
| 結果 | Dapagliflozin | Placebo | 效果量 / 解讀 |
|---|---|---|---|
| Dual primary outcome 1 平均 6 週與 12 週 NT-proBNP |
1133 pg/mL 95% CI 1036–1238 |
1191 pg/mL 95% CI 1089–1304 |
P=0.43 未達統計顯著差異 |
| Dual primary outcome 2 KCCQ-OS ≥5 分改善或 NT-proBNP ≥20% 下降 |
61.5% | 50.4% | Adjusted OR 1.8 95% CI 1.03–3.06 Nominal P=0.039 |
| KCCQ-OS ≥5 分改善，12 週 | 42.9% | 32.5% | Adjusted OR 1.73 95% CI 0.98–3.05 趨勢有利，但 CI 接近 / 跨過 1 |
| NT-proBNP ≥20% 下降，12 週 | 44.0% | 29.4% | Adjusted OR 1.9 95% CI 1.1–3.3 P=0.02 |
| KCCQ Overall Summary Score，12 週 | Dapagliflozin 組較 placebo 平均多改善 | +3.7 分 P=0.037 |
|
| KCCQ Clinical Summary Score，12 週 | Dapagliflozin 組較 placebo 平均多改善 | +4.6 分 P=0.007 |
|
| 6-minute walk distance | 兩組沒有顯著差異 | 未達顯著差異 | |
關鍵亮點：這篇是「病人感受」很重要的研究
DEFINE-HF 的特色在於它把病人回報的 health status 放在很重要的位置。 KCCQ 是心衰竭研究常用的 disease-specific quality of life 評估工具，分數越高代表症狀、功能與生活品質越好。
不過，DEFINE-HF 樣本數較小、追蹤時間較短，不能取代 DAPA-HF 這類大型 outcome trial。 它比較適合被理解為：在 hard outcome 證據之外，補充 dapagliflozin 對症狀與生活品質改善的證據。
藥師觀點：臨床使用時要注意什麼？
1. 不要把 DEFINE-HF 說成 outcome trial
DEFINE-HF 不是 DAPA-HF 這類大型 outcome trial。 它的主要目標是評估 NT-proBNP、KCCQ、症狀與功能狀態。 因此報告時應避免說「DEFINE-HF 證實 dapagliflozin 降低死亡或住院」。
2. NT-proBNP 結果要講清楚：平均值未顯著下降
這篇最容易被誤解的地方，是看到有比較多人 NT-proBNP 下降，就說 dapagliflozin 顯著降低 NT-proBNP。 實際上，dual primary outcome 1 的平均 NT-proBNP 沒有顯著差異；有利的是 responder composite 與 12 週 NT-proBNP ≥20% 下降比例。
3. KCCQ-OS 改善對病人很有意義
KCCQ-OS ≥5 分通常被視為小但臨床有意義的改善。 在門診衛教時，藥師可以把這類研究轉化為比較貼近病人的語言：可能不是馬上讓檢驗數字大幅下降，而是讓部分病人的 喘、活動能力與生活品質有所改善。
4. 有無糖尿病都可看到一致趨勢
DEFINE-HF 的結果在有與沒有第 2 型糖尿病病人中大致一致，這和後續 DAPA-HF 的 outcome 結果相互呼應。 這也幫助我們理解 SGLT2 inhibitor 在 HFrEF 的角色不只是降血糖。
安全性重點
| 安全性事件 | Dapagliflozin | Placebo | 解讀 |
|---|---|---|---|
| 整體 adverse events | 85 件 | 82 件 | 整體不良事件數相近 |
| Volume depletion | 9.2% | 5.3% | Dapagliflozin 組數值較高；合併利尿劑、低血壓或高齡者需留意 |
| Acute kidney injury | 0.8% | 0.8% | 兩組相近 |
| Diabetic ketoacidosis | 0 | 0 | 研究中未發生；臨床仍需衛教 DKA 高風險情境 |
| Amputation | 0 | 0 | 研究中未發生 |
| Death | 1 例 | 1 例 | 小型短期研究，不能用來判斷死亡率差異 |
研究限制：讀這篇時要小心哪些外推問題？
- 這不是大型 outcome trial，不能用來證明死亡或心衰竭住院下降。
- 追蹤時間只有 12 週，較適合評估短期症狀、生活品質與 biomarker 變化。
- 平均 NT-proBNP 沒有顯著下降，因此不能簡化成 dapagliflozin 明確降低 NT-proBNP 平均值。
- 樣本數 263 人，對心血管事件、死亡率與罕見安全性事件的判讀能力有限。
- 研究族群為 NYHA II–III、LVEF ≤40% 的慢性 HFrEF，不應直接外推到 HFpEF 或急性失代償未穩定病人。
- eGFR <30 mL/min/1.73 m²、低血壓或病情不穩定者不屬於主要外推範圍。
- 實際用藥仍需依最新指引、仿單、健保規範、院內流程與個別病人狀況判斷。
這篇研究改變了什麼？
DEFINE-HF 補足了 dapagliflozin 在 HFrEF 病人中對症狀、功能與生活品質的證據。 它沒有顯示平均 NT-proBNP 顯著下降，也不是 hard outcome trial； 但它顯示較多病人在 12 週內達到 KCCQ-OS 改善或 NT-proBNP 下降，且在無糖尿病病人中也有一致趨勢。
DEFINE-HF 顯示：dapagliflozin 在 HFrEF 病人中 未顯著降低平均 NT-proBNP， 但可讓較多病人達到 KCCQ-OS 生活品質改善或 NT-proBNP 下降；它的定位是症狀與 health status 證據，而不是大型預後 trial。
文獻理解小測驗
DEFINE-HF 的主要研究族群是什麼？
Dapagliflozin 在 DEFINE-HF 中使用的劑量是多少？
DEFINE-HF 的 dual primary outcomes 是什麼？
KCCQ-QS / KCCQ-OS 是什麼？
DEFINE-HF 是否顯著降低平均 NT-proBNP？
DEFINE-HF 的主要陽性結果是什麼？
DEFINE-HF 對藥師最重要的解讀重點是什麼？
參考文獻
Nassif ME, Windsor SL, Tang F, Khariton Y, Husain M, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin Effects on Biomarkers, Symptoms, and Functional Status in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The DEFINE-HF Trial. Circulation. 2019;140(18):1463-1476. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042929.
原始文獻連結： https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042929
Green CP, Porter CB, Bresnahan DR, Spertus JA. Development and evaluation of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: a new health status measure for heart failure. Journal of the American College of Cardiology. 2000;35(5):1245-1255.
Spertus JA, Jones PG, Sandhu AT, Arnold SV. Interpreting the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire in Clinical Trials and Clinical Care. JACC: Heart Failure. 2020;8(2):120-130.
ClinicalTrials.gov number: NCT02653482.
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