Last Updated on 2026 年 7 月 17 日 by 小涵藥師
CLOT Trial 試驗解析｜Dalteparin 奠定癌症相關 VTE 治療標準
CLOT trial 是 cancer-associated thrombosis 治療史上的經典 landmark trial。 研究納入 active cancer 合併 acute symptomatic VTE 病人， 比較 6 個月 dalteparin 與傳統 dalteparin 初始治療後接 coumarin oral anticoagulant。 結果顯示，dalteparin 可 顯著降低 recurrent VTE， 且未顯著增加 major bleeding。
AI 輔助整理聲明
本文為 AI 輔助整理之文獻學習筆記，並經人工編修與內容校對。內容主要用於醫藥知識整理、文獻閱讀與教學參考。
本文不應取代原始文獻、最新版臨床指引、藥品仿單、健保規範、院內規範或醫療專業判斷。癌症相關 VTE 治療需依癌別、腫瘤活動性、血小板、腎功能、肝功能、出血風險、GI/GU cancer、有無黏膜病灶、交互作用、病人偏好、注射可近性與給付規範綜合判斷。
為什麼這篇研究重要？
癌症病人不只 VTE 發生率較高，治療時也同時面臨更高的 recurrent thrombosis 與 bleeding risk。 在 CLOT trial 以前，許多病人仍以 heparin bridge 後接 warfarin 或其他 coumarin oral anticoagulant 治療。 但癌症病人常有食慾不穩、化療、嘔吐、肝功能變化、血小板下降、侵入性處置與交互作用，讓 INR 控制更加困難。
CLOT trial 的臨床價值在於，它讓 low-molecular-weight heparin, LMWH 成為 cancer-associated thrombosis 治療的長期標準之一。 後續 DOAC 研究，例如 Hokusai VTE Cancer、SELECT-D、ADAM VTE 與 Caravaggio，幾乎都必須回到 CLOT 的基礎上討論。
研究速覽
| 研究名稱 | CLOT Trial |
|---|---|
| 完整題名 | Low-Molecular-Weight Heparin versus a Coumarin for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer |
| 發表期刊 | New England Journal of Medicine, 2003 |
| 研究設計 | 多國、多中心、隨機分派、open-label、active-controlled trial |
| 研究族群 | Active cancer 合併 newly diagnosed symptomatic proximal DVT、PE 或兩者皆有的病人 |
| 收案人數 | 676 人；dalteparin 組 338 人，oral anticoagulant 組 338 人 |
| Dalteparin 組 | Dalteparin 200 IU/kg SC QD 1 個月，之後約 150 IU/kg SC QD 5 個月 |
| 對照組 | Dalteparin 200 IU/kg SC QD 5–7 天，接續 coumarin derivative oral anticoagulant 6 個月，目標 INR 2.5，治療範圍約 2.0–3.0 |
| 治療期間 | 6 個月 |
| Primary outcome | 6 個月內首次 objectively documented symptomatic recurrent DVT 或 PE |
| 主要安全性評估 | Major bleeding、any bleeding 與死亡率 |
| 歷史定位 | 奠定 LMWH 作為 cancer-associated VTE 治療重要標準的關鍵研究 |
PICO 與研究設計怎麼看？
Active cancer 合併 acute symptomatic proximal DVT、PE 或 DVT + PE 的成人病人。
Dalteparin 200 IU/kg SC QD 1 個月，之後 150 IU/kg SC QD 5 個月。
Dalteparin 5–7 天後接 coumarin oral anticoagulant，目標 INR 2.5。
Primary outcome 為 6 個月內 recurrent symptomatic DVT 或 PE；安全性重點為 major bleeding。
癌症相關 VTE 的臨床意義：為什麼 Warfarin 在這裡比較麻煩？
Cancer-associated thrombosis 和一般 VTE 不太一樣。 癌症本身、化療、住院、手術、感染、中心靜脈導管、體力下降與腫瘤壓迫，都可能提高血栓風險； 但同時，血小板下降、黏膜病灶、腫瘤出血、肝腎功能變化與侵入性處置，也會提高 bleeding risk。
| 臨床問題 | Coumarin oral anticoagulant | Dalteparin / LMWH | 藥師解讀 |
|---|---|---|---|
| INR 控制 | 需頻繁監測，癌症病人 INR 容易波動 | 不需 INR monitoring | 癌症治療期間，INR 不穩是常見問題 |
| 飲食與吸收 | 受飲食、嘔吐、食慾與營養狀態影響 | 皮下注射，吸收較可預期 | 化療期間 GI 狀況不穩時，LMWH 較可控 |
| 藥物交互作用 | 與抗癌藥、抗生素、azole、營養補充品等交互作用多 | 交互作用較少 | 多重用藥癌症病人更需要簡化交互作用 |
| 侵入性處置 | 停復藥與 INR 管理較複雜 | 半衰期較短，處置前後較容易規劃 | 癌症病人常需切片、置管、手術或放射介入 |
| 病人負擔 | 口服方便，但需抽血與劑量調整 | 需每天皮下注射 | LMWH 有 injection burden，需與病人共同決策 |
臨床提醒：CLOT trial 發表於 DOAC 癌症相關 VTE 證據成熟以前。今天臨床選擇已包含 LMWH 與部分 DOAC，但 CLOT 仍是理解 cancer-associated thrombosis 治療策略的基礎研究。
Dalteparin 機轉與劑量：LMWH 的抗 Xa 作用
Dalteparin 是 low-molecular-weight heparin。 LMWH 透過 antithrombin 抑制 factor Xa 為主，也有部分抗 thrombin 活性； 相較 unfractionated heparin，LMWH 藥物動力學較可預期，通常不需常規 aPTT monitoring。
| 項目 | Dalteparin 組 | Oral anticoagulant 組 | 臨床解讀 |
|---|---|---|---|
| 初始治療 | 200 IU/kg SC QD | Dalteparin 200 IU/kg SC QD 5–7 天 | 兩組一開始皆有 LMWH |
| 後續治療 | 第 2–6 個月約 150 IU/kg SC QD | Coumarin derivative oral anticoagulant 6 個月 | CLOT 的差異在長期治療策略 |
| 監測 | 通常不需 INR | 需 INR monitoring | 癌症病人 INR 管理困難是重要背景 |
| 給藥方式 | 每日皮下注射 | 口服 | LMWH 療效較佳，但注射負擔較高 |
| 腎功能 | 腎功能不全需謹慎，必要時評估 anti-Xa 或改用其他策略 | Warfarin 較不受腎功能排除影響 | 腎功能是 LMWH 審方重點 |
主要收案條件
- Active cancer 病人。
- Newly diagnosed symptomatic proximal DVT。
- Symptomatic pulmonary embolism。
- 可為 DVT、PE 或兩者皆有。
- 可接受 6 個月抗凝血治療與追蹤。
- 可接受 dalteparin 或 coumarin oral anticoagulant 治療。
- 研究反映的是癌症合併急性 VTE 的治療，不是單純住院預防性抗凝。
重要排除與外推提醒
- Active major bleeding 或明顯抗凝禁忌者不適合直接外推。
- 嚴重血小板低下、嚴重腎功能不全或凝血異常需個別評估。
- 需要立即 thrombolysis、thrombectomy 或特殊介入處置者需依臨床狀況判斷。
- 本研究不是 DOAC vs LMWH 研究，不能回答 DOAC 是否優於 dalteparin。
- 今天遇到 GI/GU cancer、黏膜病灶或高出血風險時，仍需參考後續 cancer-associated VTE 研究與指引。
- 病人若無法每日注射或負擔過高，需進行共同決策。
主要療效結果：Dalteparin 顯著降低 Recurrent VTE
CLOT trial 的 primary outcome 是 6 個月內 objectively documented recurrent DVT 或 PE。 Dalteparin 組 recurrent VTE 為 27/336，oral anticoagulant 組為 53/336； 以 cumulative probability 表示約為 9% vs 17%，hazard ratio 約 0.48。
| 結果 | Dalteparin | Oral anticoagulant | 解讀 |
|---|---|---|---|
| Recurrent VTE | 27/336 約 9% |
53/336 約 17% |
HR 0.48 95% CI 0.30–0.77 P=0.002 Dalteparin 顯著降低 recurrent VTE |
| Relative risk reduction | 約 52% | 癌症相關 VTE 復發風險明顯下降 | |
| 臨床意義 | 較少復發 | 復發較多 | 建立 LMWH 在 cancer-associated VTE 的核心地位 |
| 6 個月死亡率 | 約 39% | 約 41% | 兩組死亡率相近；研究主要差異在 VTE recurrence |
| 死亡原因解讀 | 癌症病人死亡常受腫瘤本身影響 | 不應期待抗凝策略顯著改變整體死亡率 | |
出血與安全性：Major bleeding 未顯著增加
CLOT trial 的結論不只是 dalteparin 較有效，也強調它沒有顯著增加出血。 在癌症病人中，這點非常重要，因為這群病人同時具有高 thrombosis risk 與 high bleeding risk。
| 安全性結果 | Dalteparin | Oral anticoagulant | 藥師解讀 |
|---|---|---|---|
| Major bleeding | 約 6% | 約 4% | 差異未達統計顯著；不可解讀為 dalteparin 明顯增加 major bleeding |
| Any bleeding | 約 14% | 約 19% | 整體出血未顯著較高，數值上 oral anticoagulant 較多 |
| Injection burden | 每日皮下注射 | 口服，但需 INR | Dalteparin 療效較佳，但病人便利性與接受度需討論 |
| HIT / 血小板 | 需追蹤血小板 | 不適用 | 癌症病人也可能因化療血小板下降，需定期監測 |
| 腎功能 | 腎功能差需謹慎 | Warfarin 腎排除較少 | LMWH 需依 CrCl 與出血風險調整策略 |
臨床提醒：CLOT trial 支持 dalteparin 在 cancer-associated VTE 中降低復發且未顯著增加 major bleeding；但臨床仍需評估血小板、腎功能、腫瘤出血風險、近期手術或侵入性處置，以及病人是否能接受長期注射。
藥師觀點：CLOT Trial 對癌症相關 VTE 治療的臨床啟發
1. 癌症相關 VTE 不是一般 VTE 的簡單延伸
癌症病人 thrombosis risk 與 bleeding risk 都高，且治療過程變動大。 CLOT trial 讓臨床認識到，cancer-associated thrombosis 需要不同於一般 VTE 的治療策略。
2. Dalteparin 的優勢是降低復發，不是改善死亡率
Dalteparin 明顯降低 recurrent VTE，但死亡率兩組相近。 對癌症病人而言，整體死亡常受腫瘤分期、治療反應與感染等因素影響。
3. LMWH 標準地位來自 CLOT，但現代臨床還要納入 DOAC 證據
CLOT 是 LMWH 成為 cancer-associated VTE 標準治療的重要基礎。 但今天已有 Hokusai VTE Cancer、SELECT-D、ADAM VTE、Caravaggio 等 DOAC 研究。 藥師應把 CLOT 當成歷史基準，再依癌別與出血風險選擇 LMWH 或 DOAC。
4. 每日注射是療效之外的重要現實問題
Dalteparin 需要每日皮下注射 6 個月，對病人生活品質、經濟負擔與注射技巧都是挑戰。 藥師可協助教導注射方式、輪替注射部位、瘀青處理與針具安全。
5. 腎功能與血小板是審方核心
LMWH 需注意腎功能與 bleeding risk；癌症病人也常因化療或疾病本身出現 thrombocytopenia。 審方時應評估 CrCl、platelet count、近期出血、手術/處置計畫與合併抗血小板或 NSAID。
藥師提醒： 評估 cancer-associated VTE 治療前，可依序確認： 癌別與腫瘤活動性、是否 GI/GU cancer、是否有黏膜病灶、VTE 型態、血小板、CrCl、肝功能、近期出血或手術、化療計畫、藥物交互作用、是否可接受每日注射、病人偏好、給付規範，以及是否可選擇 LMWH 或 DOAC。
Take-home message
CLOT trial 是 cancer-associated VTE 治療的重要基礎研究。 它顯示 dalteparin 6 個月治療相較於 dalteparin 初始治療後接 coumarin oral anticoagulant， 能顯著降低 recurrent VTE，且未顯著增加 major bleeding。
CLOT trial 告訴我們：癌症相關 VTE 不能完全照一般 VTE 的 warfarin 邏輯處理； LMWH 長期治療可明顯降低 recurrent VTE。
文獻理解小測驗
CLOT trial 的主要研究族群是什麼？
CLOT trial 比較哪兩種治療策略？
Dalteparin 組使用的劑量策略是什麼？
CLOT trial 的 primary outcome 是什麼？
主要療效結果如何？
Dalteparin 是否顯著增加 major bleeding？
CLOT trial 可以回答 DOAC 是否優於 LMWH 嗎？
藥師從 CLOT trial 可以學到什麼？
參考文獻
Lee AYY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, et al.; Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer Investigators. Low-Molecular-Weight Heparin versus a Coumarin for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. New England Journal of Medicine. 2003;349:146-153. DOI: 10.1056/NEJMoa025313.
原始文獻連結： https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa025313
補充閱讀： Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism. New England Journal of Medicine. 2018;378:615-624.
補充閱讀： Agnelli G, Becattini C, Meyer G, et al. Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer. New England Journal of Medicine. 2020;382:1599-1607.
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