Last Updated on 2026 年 7 月 5 日 by 小涵藥師

LIPID-LOWERING LANDMARK TRIAL REVIEW

CLEAR Outcomes Trial 試驗解析｜Bempedoic acid 用於 statin intolerant 病人，能降低心血管事件嗎？

CLEAR Outcomes 是 bempedoic acid 最重要的 cardiovascular outcome trial。研究顯示，在無法或不願意使用 guideline-recommended statin 劑量的 statin intolerant 高風險病人中， bempedoic acid 180 mg once daily 可顯著降低 cardiovascular death、nonfatal MI、nonfatal stroke 或 coronary revascularization 的 MACE-4。這篇研究讓 bempedoic acid 從「降低 LDL-C 的口服非 statin 藥物」走向「具有 cardiovascular outcome evidence 的治療選項」。

#CLEAR Outcomes #Bempedoic acid #ATP citrate lyase inhibitor #Statin intolerance #LDL-C #ASCVD #Secondary Prevention #藥師文獻解析

📄 本文獻資訊

發表期刊 New England Journal of Medicine

線上發表 2023 年 3 月 4 日

正式刊登 2023 年 4 月 13 日

引用資訊 N Engl J Med 2023;388:1353-1364

DOI 10.1056/NEJMoa2215024

AI 輔助整理聲明

本文為 AI 輔助整理之文獻學習筆記，並經人工編修與內容校對。 內容主要用於醫藥知識整理、文獻閱讀與教學參考，可能仍有理解落差、資料遺漏或更新不及之處。

本文不應取代原始文獻、最新版臨床指引、藥品仿單、健保規範、院內規範或醫療專業判斷。 Statin intolerance 的判定、bempedoic acid 是否適用、是否合併 ezetimibe 或其他降脂藥物，仍需依病人 ASCVD 風險、LDL-C 目標、肌肉症狀、尿酸、腎功能、肝功能、藥物交互作用、健保規範與照護團隊評估後決定。

為什麼這篇研究重要？

Statin 是 ASCVD primary prevention 與 secondary prevention 的核心藥物，但臨床上常遇到病人因肌肉症狀、過去不良經驗或主觀無法耐受而停用 statin。對這群 statin intolerant 病人，若 LDL-C 仍偏高，就會留下明顯 residual cardiovascular risk。

CLEAR Outcomes 想回答的核心問題： 在 statin intolerant、LDL-C 仍偏高，且已有 ASCVD 或屬高心血管風險的病人中，使用 bempedoic acid 180 mg once daily 是否能降低 MACE？

這篇研究的重要性在於：bempedoic acid 是口服非 statin 藥物，而 CLEAR Outcomes 是第一個專門針對 statin intolerant 族群的大型 CV outcome trial。它回答的不只是「LDL-C 會不會下降」，而是「心血管事件會不會下降」。

研究速覽

研究名稱	CLEAR Outcomes Trial
完整題名	Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients
完整試驗名稱	Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen
發表期刊	New England Journal of Medicine, 2023
研究設計	多國、多中心、隨機分派、雙盲、placebo-controlled、event-driven trial
研究族群	Statin intolerant，且已有 ASCVD 或高心血管風險、LDL-C ≥100 mg/dL 的病人
收案人數	13,970 人；bempedoic acid 6,992 人，placebo 6,978 人
介入組	Bempedoic acid 180 mg once daily，口服
對照組	Matching placebo
中位追蹤時間	40.6 個月
Primary endpoint	4-component MACE：cardiovascular death、nonfatal MI、nonfatal stroke、或 coronary revascularization
Key secondary endpoints	3-component MACE、fatal / nonfatal MI、coronary revascularization、fatal / nonfatal stroke、CV death、all-cause mortality

13,970 位 statin intolerant 高風險病人

HR 0.87 MACE-4 primary endpoint 顯著下降

-21.1% 6 個月 LDL-C 相對下降幅度

PICO 怎麼看？

Population

Statin intolerant，已有 ASCVD 或高心血管風險， LDL-C ≥100 mg/dL 的成人病人。

Intervention

Bempedoic acid 180 mg once daily，口服。可併用其他非 statin 降脂藥物。

Comparison

Matching placebo。允許病人維持可耐受的 very low-dose statin 或其他 lipid-lowering therapy。

Outcome

Primary outcome 為 CV death、nonfatal MI、nonfatal stroke 或 coronary revascularization 的 4-component MACE。

Bempedoic acid 是什麼？和 statin、ezetimibe、PCSK9 inhibitor 有什麼不同？

Bempedoic acid 是一種 ATP citrate lyase inhibitor。 ATP citrate lyase 位在膽固醇合成路徑中，比 statin 抑制的 HMG-CoA reductase 更上游。 Bempedoic acid 抑制這個酵素後，可降低肝臟膽固醇合成，進而增加 LDL receptor 表現，促進血中 LDL-C 清除。

為什麼和 statin intolerance 有關？

Bempedoic acid 是 prodrug，主要在肝臟被 very-long-chain acyl-CoA synthetase 1 活化。這個活化酵素在肌肉中表現很少，因此理論上較不容易產生 statin 類似的肌肉相關不良反應。

Prodrug 肝臟活化肌肉活化少 Statin intolerance 脈絡

作用位置：在 statin 上游

Statin 抑制 HMG-CoA reductase；bempedoic acid 抑制 ATP citrate lyase。兩者都屬於降低肝臟膽固醇合成的策略，但標的不同。

ATP citrate lyase HMG-CoA reductase 上游 LDL receptor ↑ LDL-C ↓

比較項目	Statin	Ezetimibe	Bempedoic acid	PCSK9 inhibitor
主要作用位置	肝臟	小腸刷狀緣	肝臟	血中 PCSK9 / 肝臟 LDL receptor
主要標的	HMG-CoA reductase	NPC1L1	ATP citrate lyase	PCSK9
給藥方式	口服	口服	口服 once daily	皮下注射
LDL-C 下降幅度	依強度而異	加成約 15–25%	約 18–21%	約 45–65%
特色	ASCVD 核心治療	常見第一個 non-statin 加成	適合討論 statin intolerance	極高風險且 LDL-C 仍未達標時加成

藥師白話版： Statin 是「在肝臟膽固醇製造流程中間踩煞車」； bempedoic acid 則是在 statin 上游「更前面的位置踩煞車」。因為它主要在肝臟活化、不是在肌肉活化，所以特別適合放在「病人無法耐受 statin」的情境下討論。

主要收案條件

年齡 18–85 歲。
Statin intolerance：病人自述無法耐受至少 2 種 statin，其中 1 種需為低劑量。
已有 ASCVD，或屬於高心血管風險族群。
LDL-C ≥100 mg/dL。
若病人可耐受 very low-dose statin，仍可進入研究。
其他 lipid-lowering therapy 可使用，例如 ezetimibe、niacin、bile acid resin、fibrate 或 PCSK9 inhibitor。

重要排除條件與外推提醒

Fasting triglycerides >500 mg/dL 者排除。
篩選前 90 天內有重大 CV event、TIA、unstable 或 symptomatic arrhythmia 者排除。
Severe heart failure 病史者排除。
Uncontrolled hypertension 或 uncontrolled diabetes 者排除。
這篇研究不是在「可耐受 high-intensity statin」病人中測試 bempedoic acid 的研究。
研究結果不應解讀為 bempedoic acid 可以取代 statin 在一般 ASCVD 病人的核心角色。

研究族群：這是一群怎樣的病人？

CLEAR Outcomes 的族群很實務：不是單純 secondary prevention，也不是單純 primary prevention，而是混合納入已確立 ASCVD 與高心血管風險、但 statin 治療受限的病人。

Baseline 特色	數值 / 描述	臨床解讀
平均年齡	65.5 歲	符合臨床常見需要 primary / secondary prevention 的中高齡族群
女性比例	48%	相較許多 CV outcome trial，女性代表性較高
糖尿病比例	46%	糖尿病病人心血管風險高，臨床外推重要
Secondary prevention	約 70%	多數已有 ASCVD，但也包含高風險 primary prevention
Primary prevention	約 30%	屬高風險 primary prevention，不是一般低風險族群
Baseline LDL-C	約 139 mg/dL	LDL-C 偏高，代表 statin intolerance 下仍有明顯 residual risk
Baseline statin use	約 23%	多數未使用 statin，少數可耐受 very low-dose statin
Baseline ezetimibe	約 11–12%	仍有很多病人尚未使用其他 non-statin 加成治療

LDL-C 與 hsCRP 結果：不只降 LDL，也降低發炎指標

CLEAR Outcomes 顯示，bempedoic acid 在 statin intolerant 病人中可明顯降低 LDL-C。 6 個月時，bempedoic acid 相較 placebo 的 LDL-C 下降幅度約 21.1%，絕對 LDL-C 差距約 29 mg/dL。另外，hsCRP 也有約 20–22% 的下降。

指標	Bempedoic acid	Placebo	臨床解讀
Baseline LDL-C	約 139 mg/dL		即使屬高風險族群，LDL-C 仍偏高，反映 statin intolerance 下的治療缺口
6 個月 LDL-C 下降	約 -21.1%	接近 0 或輕微變化	Bempedoic acid 可提供中等幅度 LDL-C lowering
Absolute LDL-C difference	約 29 mg/dL		LDL-C 降幅轉化為 MACE 下降
hsCRP 下降	約 -20% 至 -22%	約 0%	可能反映抗發炎相關訊號，但 outcome benefit 仍主要放在 LDL-C lowering 脈絡下解讀
HbA1c / 血糖	未見明顯惡化訊號		和 statin 可能增加 new-onset diabetes 的討論不同，bempedoic acid 在此研究中未見明顯血糖惡化

主要結果：MACE-4 顯著下降

CLEAR Outcomes 的 primary endpoint 是 4-component MACE： death from cardiovascular causes、nonfatal myocardial infarction、nonfatal stroke 或 coronary revascularization。結果 bempedoic acid 組 11.7%，placebo 組 13.3%，HR 0.87，P=0.004。

結果	Bempedoic acid	Placebo	效果量 / 解讀
Primary endpoint MACE-4：CV death、nonfatal MI、nonfatal stroke、coronary revascularization	819 人 11.7%	927 人 13.3%	HR 0.87 95% CI 0.79–0.96 P=0.004 NNT 約 63
3-component MACE CV death、nonfatal MI、nonfatal stroke	8.2%	9.5%	HR 0.85 95% CI 0.76–0.96 P=0.006
Fatal or nonfatal MI	3.7%	4.8%	HR 0.77 95% CI 0.66–0.91 P=0.002
Coronary revascularization	6.2%	7.6%	HR 0.81 95% CI 0.72–0.92 P=0.001
Fatal or nonfatal stroke	1.9%	2.3%	P=0.16 未達顯著差異
Cardiovascular death	未達顯著差異		Primary composite 有顯著下降，但不應宣稱 CV death 單項顯著下降
All-cause mortality	6.2%	6.0%	未達顯著差異

重點解讀： CLEAR Outcomes 的主要陽性結果是 MACE-4 下降。事件下降主要由 MI 與 coronary revascularization 下降推動； stroke、CV death 與 all-cause mortality 單項未達顯著差異。

和 IMPROVE-IT、FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES 有什麼不同？

Bempedoic acid、ezetimibe 和 PCSK9 inhibitor 都是 non-statin LDL-C lowering therapy，但它們的研究族群、降 LDL-C 強度、給藥方式與臨床定位不同。

比較項目	IMPROVE-IT	FOURIER / ODYSSEY OUTCOMES	CLEAR Outcomes
研究藥物	Ezetimibe + simvastatin	Evolocumab / alirocumab	Bempedoic acid
主要族群	ACS 後病人	Stable ASCVD 或 ACS 後病人	Statin intolerant，ASCVD 或高風險病人
給藥方式	口服	皮下注射	口服 once daily
LDL-C 降幅	中等，加成 statin 後再下降	最大，常可降低約 50–60%	中等，約 18–21%
最適合討論的臨床情境	Statin 後 LDL-C 未達標的 ACS secondary prevention	極高風險 ASCVD / recent ACS，statin ± ezetimibe 後仍未達標	無法使用建議 statin 劑量、需要口服 non-statin outcome therapy 的病人
實務優點	便宜、口服、使用經驗多	降 LDL-C 強，非常適合極高風險未達標	口服、statin intolerance 族群有 outcome evidence
實務限制	降 LDL-C 幅度有限	費用、注射、健保條件	需注意 gout、hyperuricemia、cholelithiasis、tendon rupture 與交互作用

安全性重點

CLEAR Outcomes 中 bempedoic acid 整體耐受性良好，muscle-related adverse events 與 placebo 相近。但需要特別注意 hyperuricemia / gout、cholelithiasis，以及仿單提醒的 tendon rupture 風險。

安全性事件	Bempedoic acid	Placebo	解讀
Any muscle disorder	15.0%	15.4%	兩組相近；符合「肝臟活化、肌肉活化少」的藥理期待
Hyperuricemia	10.9%	5.6%	Bempedoic acid 較高需評估尿酸與 gout 病史
Gout	3.1%	2.1%	Bempedoic acid 較高；痛風病史者需特別衛教
Cholelithiasis	2.2%	1.2%	Bempedoic acid 較高；若有膽結石病史可納入評估
Creatinine / uric acid / hepatic enzymes	較常有小幅上升	較少	臨床可追蹤腎功能、尿酸與肝功能
Tendon rupture / injury	仿單列為警語；CV outcomes trial 約 1.2%	約 0.9%	高齡、使用 corticosteroid / fluoroquinolone、腎衰竭或 tendon disorder 病史者需提醒
Simvastatin / pravastatin 交互作用	避免併用 simvastatin >20 mg 或 pravastatin >40 mg		Bempedoic acid 會增加 simvastatin / pravastatin 濃度，可能增加 myopathy 風險

整體安全性： Bempedoic acid 的優點是 muscle-related events 沒有比 placebo 增加；但臨床藥師需要特別注意尿酸 / gout、膽結石、肌腱症狀、肝腎功能，以及 simvastatin / pravastatin 交互作用。

藥師觀點：臨床使用時要注意什麼？

1. 先確認「真正的 statin intolerance」

CLEAR Outcomes 的族群是 statin intolerant，不是一般可耐受 statin 的病人。臨床上建議先確認病人曾嘗試哪些 statin、劑量、症狀時間序、CK / 肝功能結果、是否可改用低劑量或間歇 dosing，避免過早放棄 statin。

2. Bempedoic acid 是「口服 non-statin outcome option」

對不能耐受 statin、又不想或不符合 PCSK9 inhibitor 注射治療的病人， bempedoic acid 提供一個有 outcomes evidence 的口服選項。它特別適合和 ezetimibe、低劑量 statin 或其他治療一起放進階梯式降脂策略討論。

3. 不要把它說成可取代 statin

CLEAR Outcomes 支持 bempedoic acid 在 statin intolerant 族群降低 MACE；但這不代表它可取代 statin 在一般 ASCVD 病人的核心地位。若病人可耐受 statin，statin 仍是治療基礎。

4. 追蹤重點不是只有 LDL-C

起始後建議追蹤 LDL-C 是否達標，也要留意尿酸、gout 症狀、肝功能、腎功能、膽囊症狀與肌腱疼痛。若病人同時使用 simvastatin 或 pravastatin，需確認劑量上限與肌肉症狀。

5. 和 ezetimibe 的角色可以互補

Bempedoic acid 和 ezetimibe 都是口服 non-statin，但作用機轉不同，一個抑制肝臟 cholesterol synthesis pathway 上游，另一個抑制腸道 cholesterol absorption。若單一藥物降幅不足，合併治療可能是實務上可考慮的策略。

藥師提醒： 使用 bempedoic acid 前可以依序確認： statin intolerance 是否成立、目前 LDL-C 與目標值、是否已用 ezetimibe、是否有 gout / hyperuricemia、膽結石、tendon disorder、腎功能不佳、是否正在使用 corticosteroid / fluoroquinolone，以及 simvastatin / pravastatin 劑量。

研究限制：讀這篇時要小心哪些外推問題？

研究族群是 statin intolerant 病人，不應直接外推到可耐受 high-intensity statin 的一般 ASCVD 病人。
Primary endpoint 顯著下降，但 cardiovascular death、stroke、all-cause mortality 單項沒有明確顯著下降。
研究中 secondary prevention 約 70%、primary prevention 約 30%，但 primary prevention 族群仍屬高風險，不是一般低風險族群。
Baseline LDL-C 約 139 mg/dL，若 LDL-C 已很低，absolute benefit 可能不同。
Bempedoic acid 的 LDL-C 降幅不如 PCSK9 inhibitor，對極高風險且需大幅降 LDL-C 的病人可能不足。
需注意 gout、hyperuricemia、cholelithiasis、tendon rupture 與 simvastatin / pravastatin 交互作用。
實際用藥仍需依最新版指引、仿單、健保規範、院內流程與個別病人狀況判斷。

這篇研究改變了什麼？

CLEAR Outcomes 建立了 bempedoic acid 在 statin intolerant 高風險病人中的 cardiovascular outcome evidence。它證明 bempedoic acid 不只是降低 LDL-C，也能降低 MACE-4，讓臨床在 statin intolerance 情境中多了一個口服、有 outcome data 的選擇。

CLEAR Outcomes 顯示：在 statin intolerant、LDL-C 偏高且具高心血管風險的病人中，bempedoic acid 180 mg once daily 可顯著降低 MACE-4；但它不是 statin 的一般替代品，臨床使用時需精準確認 statin intolerance，並留意 gout、膽結石、肌腱與交互作用風險。

文獻理解小測驗

CLEAR Outcomes 的主要研究族群是什麼？

答案： Statin intolerant，已有 ASCVD 或屬高心血管風險，且 LDL-C ≥100 mg/dL 的病人。

CLEAR Outcomes 中 bempedoic acid 如何給藥？

答案： Bempedoic acid 180 mg once daily，口服。

CLEAR Outcomes 的 primary endpoint 是什麼？

答案： 4-component MACE：cardiovascular death、nonfatal MI、nonfatal stroke 或 coronary revascularization。

CLEAR Outcomes 的 primary endpoint 結果如何？

答案： Bempedoic acid 組 11.7%，placebo 組 13.3%； HR 0.87，95% CI 0.79–0.96，P=0.004。

Bempedoic acid 的主要機轉是什麼？

答案： Bempedoic acid 抑制 ATP citrate lyase，這個酵素位於膽固醇合成路徑中、HMG-CoA reductase 的上游。抑制後可增加 LDL receptor 表現，促進 LDL-C 清除。

為什麼 bempedoic acid 適合放在 statin intolerance 脈絡討論？

答案： Bempedoic acid 是 prodrug，主要在肝臟活化，肌肉中活化較少；因此理論上較不容易產生 statin 類似的肌肉相關不良反應。

CLEAR Outcomes 是否能證明 bempedoic acid 顯著降低死亡率？

答案： 不能這樣說。CLEAR Outcomes 的 MACE-4 有顯著下降，但 cardiovascular death 與 all-cause mortality 單項沒有明確顯著下降。

使用 bempedoic acid 時，藥師最需要注意哪些安全性問題？

答案： 需注意 hyperuricemia / gout、cholelithiasis、creatinine / hepatic enzyme 上升、tendon rupture / injury，以及 simvastatin >20 mg 或 pravastatin >40 mg 的交互作用風險。

參考文獻

Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, Ray KK, Mason D, Kastelein JJP, et al.; CLEAR Outcomes Investigators. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. New England Journal of Medicine. 2023;388:1353-1364. DOI: 10.1056/NEJMoa2215024.

原始文獻連結： https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2215024

ClinicalTrials.gov number: NCT02993406.

補充閱讀： American College of Cardiology. Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen – CLEAR Outcomes.

補充閱讀： DailyMed. NEXLETOL® (bempedoic acid) Prescribing Information. Mechanism of action, warnings, hyperuricemia, tendon rupture, and drug interaction information.

← BACK TO OVERVIEW 返回降血脂藥物重點研究總整理回到所有 lipid-lowering therapy landmark trials 的比較頁 ↗

你是醫院藥師或護理師嗎？

時常遇到病人要給許多針劑藥品，礙於管路不夠需要同時給藥 ……

卻不知道這些藥物可不可以旁插使用嗎？

別擔心！

小涵藥師整理了住院病人常用的針劑相容性速查表，歡迎點擊下圖索取喔！

CLEAR Outcomes 試驗解析｜Bempedoic Acid 用於 Statin Intolerant 病人降低心血管事件的關鍵研究