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為什麼這篇研究重要？

Factor Xa inhibitors 已廣泛用於 atrial fibrillation 與 venous thromboembolism， 但一旦發生 intracerebral hemorrhage，血腫持續擴大與死亡、失能高度相關。 臨床團隊通常希望盡快降低抗凝血作用，常見策略包括 andexanet alfa 或 prothrombin complex concentrate（PCC）。

先前的 ANNEXA-4 顯示 andexanet 可快速降低 anti-factor Xa activity， 並使多數病人達到 excellent／good hemostasis； 然而 ANNEXA-4 沒有比較組，無法確認影像與止血結果是否優於 usual care， 也無法可靠評估額外的血栓風險。

研究速覽

PICO 與研究設計怎麼看？

主要納入條件

• 正在使用 oral factor Xa inhibitor，且最後一劑於 randomization 前 15 小時內服用。
• 主要出血事件為 acute intracerebral hemorrhage。
• 血腫體積估計 0.5–60 mL。
• NIHSS score ≤35。
• 症狀出現至 baseline imaging 最終修正為 ≤6 小時。
• Baseline CT 或 MRI 必須在 randomization 前 2 小時內完成。

重要排除條件

• Glasgow Coma Scale score <7。
• NIHSS score >35。
• 預計 randomization 後 12 小時內接受手術。
• 收案前 2 週內曾發生 thrombotic event。
• 原則上不納入以 subdural 或 subarachnoid hemorrhage 為主要出血事件者；但 protocol amendment 前已有少數病人收案。

Andexanet 與 Usual Care 的治療策略

研究族群與外推限制

止血與 Anti-Xa 結果：影像控制較佳，但複合終點要拆開看

血栓、缺血性腦中風與死亡：療效代價不可忽略

研究解讀、ANNEXA-4 比較與最新監管定位

ANNEXA-I 與 ANNEXA-4 有什麼不同？

研究優點

• 第一項 andexanet vs usual care 的大型 randomized trial。
• 多國、多中心，納入真實急重症腦出血情境。
• 影像由 blinded core laboratory 定量，clinical outcomes 由 blinded committee adjudication。
• Usual-care 組多數接受 PCC，接近許多醫院的實際處置。
• 同時呈現 radiographic efficacy、laboratory reversal、thrombotic events、death 與 mRS。

主要限制

• 治療端 open-label，可能影響 co-interventions 與 rescue therapy 判斷。
• Usual care 並未完全標準化，PCC 種類與劑量存在差異。
• 試驗於 interim analysis 因療效提前停止，可能高估 treatment effect，且縮短安全性與次族群資料累積。
• 主要終點是複合終點，差異主要由 hematoma expansion 驅動。
• 試驗沒有足夠 power 判斷 mortality 或長期 functional outcome。
• 30 天 mRS 為 post hoc exploratory analysis，且沒有顯示 andexanet 優勢。
• Protocol 曾多次修正，包括排除 subdural／subarachnoid hemorrhage，以及將症狀至影像時間縮短為 6 小時。
• 排除血腫 >60 mL、GCS <7、近期 thrombosis 與即將手術者，限制極重症族群外推。
• 研究由 Alexion AstraZeneca Rare Disease 等贊助，研究設計與寫作曾有廠商參與。

2025–2026 年美國監管更新

ANNEXA-I 對藥師最重要的臨床啟發

1. 先確認是否真的有具臨床意義的 Factor Xa Inhibitor 暴露

應確認藥名、最後一劑時間、劑量、腎功能、是否 overdose， 以及是否可能已超過主要藥效時間。 ANNEXA-I 的核心族群是最後一劑在 15 小時內者， 不能直接套用至服藥時間很久或完全不明的病人。

2. 腦出血位置與嚴重度會改變外推性

研究後期只納入以 intracerebral hemorrhage 為主要事件者， 並排除血腫 >60 mL、GCS <7、NIHSS >35 及預計 12 小時內手術者。 極重症、subdural、subarachnoid 或需要緊急手術的病人， 不能假設會得到相同的 benefit–risk profile。

3. Usual Care 大多是 PCC，但不是完全一致的 4F-PCC Protocol

Usual-care 組 85.5% 於 3 小時內接受 PCC， median dose 3000 IU；已知類型者大多為 four-factor PCC。 審閱文獻或制定院內流程時， 不應把研究名稱簡寫成「andexanet vs 固定 50 units/kg 4F-PCC」。

4. Primary Endpoint 顯著，不代表病人功能預後改善

主要終點差異主要來自 hematoma expansion； NIHSS component、rescue therapy、30 天 mRS 0–3 及 death 均未顯示明確改善。 報告時應同時呈現 radiographic benefit 與 patient-important outcomes。

5. 缺血性腦中風是最需要被說清楚的傷害訊號

Ischemic stroke 為 6.5% vs 1.5%， absolute difference 5.0 percentage points。 這不只是抽象的 laboratory thrombosis， 而是會直接影響功能與死亡的臨床事件。

6. 正常 PT／aPTT 不能可靠排除 Apixaban 或 Rivaroxaban

一般凝血時間對不同 factor Xa inhibitor 與 reagent 的敏感度不一致。 若院內有 calibrated anti-Xa assay，可協助判斷 residual exposure； 但應注意 andexanet 給藥後的 commercial anti-Xa assay 可能低估 reversal effect，不宜用單一檢驗值取代臨床與影像評估。

7. 逆轉策略必須與完整 ICH Bundle 同步

包括立即停藥、血壓控制、serial CT、神經外科評估、 airway management、體溫與血糖處理、顱內壓監測、 防止 aspiration 與 VTE prophylaxis 規劃。 逆轉劑不會取代這些照護措施。

8. 2026 年不能忽略所在地核准與藥品供應

美國已停止 Andexxa 商業銷售並列為永久停產。 藥師在更新院內 protocol 時， 應確認當地是否仍核准、醫院是否有庫存、 替代 PCC strategy、調製時間、成本與跨科啟動流程。

審方與緊急處置應確認的核心項目

• 確認 anticoagulant：apixaban、rivaroxaban、edoxaban 或其他藥物。
• 確認最後服藥時間、劑量、腎功能與可能的 drug interaction。
• 確認 baseline CT／MRI、hematoma volume、出血位置與是否持續擴大。
• 確認 GCS、NIHSS、血壓、是否需要 intubation 或 neurosurgery。
• 確認是否有最近 2 週 thrombotic event 或極高栓塞風險。
• 確認院內 usual-care PCC 的種類、劑量、禁忌與調製流程。
• 確認是否可取得 calibrated anti-Xa assay，以及檢驗 turnaround time。
• 確認逆轉後 serial imaging、neurologic assessment 與 thrombosis monitoring。
• 確認何時開始 mechanical／pharmacologic VTE prophylaxis。
• 確認後續是否、何時及以何種方案恢復 anticoagulation。
• 確認所在地主管機關最新核准、撤市與供應資訊。

文獻理解小測驗

Take-home message

ANNEXA-I 顯示，對近期使用 factor Xa inhibitor 且發生 acute intracerebral hemorrhage 的病人， andexanet 相較 usual care 可提高 12 小時複合止血療效 並大幅降低 anti-factor Xa activity。

然而，療效差異主要由 hematoma expansion 較少驅動； 30 天功能預後與死亡沒有改善， thrombotic events 與 ischemic stroke 則增加。 後續美國 FDA 監管評估更認為風險超過效益， 並於 2025 年底停止美國供應。

參考文獻