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為什麼這篇研究重要？

Apixaban、rivaroxaban、edoxaban 等 direct factor Xa inhibitors 已廣泛用於 atrial fibrillation 及 venous thromboembolism。 多數病人的出血可透過停藥、支持性治療與等待藥物清除處理； 但若出現 intracranial hemorrhage、持續性 gastrointestinal bleeding、 血流動力學不穩定或其他 life-threatening bleeding， 臨床上需要能快速降低抗凝血作用的策略。

Andexanet alfa 是經修飾、失去催化活性的 recombinant factor Xa decoy protein。 它可結合並隔離 circulating factor Xa inhibitors， 讓病人體內原有 factor Xa 恢復參與 coagulation cascade。 在 ANNEXA-A 與 ANNEXA-R 健康受試者研究中， andexanet 已證實能迅速降低 apixaban 與 rivaroxaban 的 anti-Xa activity； ANNEXA-4 則進一步觀察實際重大出血病人的止血與安全性結果。

研究速覽

PICO 與研究設計怎麼看？

什麼叫做 Acute Major Bleeding？

研究以預先定義的重大出血條件收案， 主要包括可能危及生命且伴隨血流動力學不穩定的急性出血、 明顯 hemoglobin 下降， 或發生在 critical area／organ 的急性症狀性出血， 例如 intracranial、intraspinal、pericardial 或其他可能造成重大器官損傷的部位。

Safety Population 與 Efficacy Population 不同

Andexanet Alfa 給藥策略

ANNEXA-4 使用 IV bolus 接續 2 小時 continuous infusion。 劑量依 factor Xa inhibitor 種類、 最後一次使用的劑量與距離給藥時間決定。

研究劑量與目前仿單不能完全畫上等號

ANNEXA-4 的試驗劑量是依當時 protocol 執行。 後續核准仿單通常依原 factor Xa inhibitor 的藥名、 最後一次劑量大小及距離時間選擇 low-dose 或 high-dose regimen。 實際使用時應依所在地最新版仿單與院內 protocol， 不能只背誦 ANNEXA-4 的 7 小時切點。

Andexanet 的作用機轉

• 是經修飾、催化活性被移除的 recombinant human factor Xa protein。
• 作為 decoy receptor，結合 apixaban、rivaroxaban 等 circulating factor Xa inhibitors。
• 藥物被 andexanet 隔離後， endogenous factor Xa 可恢復參與 thrombin generation。
• Andexanet 也會結合並抑制 tissue factor pathway inhibitor， 可能增加 thrombin generation，亦是血栓風險討論的重要背景。
• 它不是 dabigatran 的逆轉劑； dabigatran 應評估 idarucizumab。

研究族群與出血部位

主要出血部位

重要排除條件與外推限制

• 預計在 andexanet 後 12 小時內接受手術者。
• 預期 1 個月內死亡或整體病況極差者。
• Intracerebral hemorrhage 合併 Glasgow Coma Scale score <7。
• Intracerebral hematoma volume >60 mL。
• 近期已接受 PCC、activated PCC、recombinant factor VIIa 或其他強效 procoagulant replacement therapy 者。
• 研究不代表所有 massive ICH、需立即開刀、 或極端不穩定病人的實際治療效果。

Anti-Xa Activity 與止血結果

Co-primary Outcome 1：Anti-Factor Xa Activity 快速下降

Co-primary Outcome 2：12 小時止血效果

不同出血位置怎麼判定止血？

血栓事件與死亡：逆轉成功後，風險並沒有結束

血栓事件並非只發生在給藥當下

死亡結果怎麼看？

30 天共有 49 人死亡，約 71% 為 cardiovascular causes， 24% 為 noncardiovascular causes，其餘原因不確定。 這個數值反映重大出血族群的高死亡風險， 但在沒有 usual-care control group 的情況下， 無法判定 andexanet 對 mortality 的實際淨效益。

研究限制與最新臨床定位

ANNEXA-4 的研究優點

• 前瞻性、多中心研究，聚焦實際 acute major bleeding， 而非只有健康受試者的 laboratory reversal。
• 使用中央實驗室測量 anti-factor Xa activity。
• Major bleeding 與 hemostatic efficacy 由 blinded independent adjudication committee 判定。
• Intracranial hemorrhage 以 serial imaging 評估 hematoma expansion，較單純主觀判斷更具一致性。
• 同時追蹤 30 天死亡、血栓事件與恢復抗凝血情況。

最關鍵的研究限制

ANNEXA-4 之後：ANNEXA-I 提供隨機比較資料

2024 年發表的 ANNEXA-I 納入 factor Xa inhibitor 相關 acute intracerebral hemorrhage， 隨機比較 andexanet 與 usual care。 Andexanet 改善以 hematoma expansion 為核心的 hemostatic efficacy， 但 thrombotic events、特別是 ischemic stroke 增加， 且研究沒有證實 mortality 或 functional outcome 改善。

如何看待 ANNEXA-4 的歷史與臨床價值？

ANNEXA-4 對藥師最重要的臨床啟發

1. 先確認病人吃的是哪一種抗凝血藥

Andexanet 的目標是 factor Xa inhibitor， 不是所有 DOAC 的通用逆轉劑。 Dabigatran 應考慮 idarucizumab； warfarin 則依 vitamin K 與 PCC 等策略處理。

2. 最後一劑時間、劑量與腎功能同樣重要

若距離最後一次服藥時間已久、腎功能正常， circulating anticoagulant concentration 可能已大幅下降。 反之，腎功能下降、過量或時間不明時， 仍可能有具臨床意義的 drug exposure。

3. 不要只看 PT、aPTT 判斷是否仍有 Factor Xa Inhibitor

一般 PT 或 aPTT 對 apixaban／rivaroxaban 的敏感度不一致， 正常結果不能可靠排除 clinically relevant concentration。 若院內可即時取得 calibrated anti-Xa assay， 可協助判斷是否仍有藥物暴露； 但生命危急時不能為等待檢驗而延誤 resuscitation。

4. 逆轉劑不能取代出血源控制

Andexanet 只是重大出血 bundle 的一部分。 同步處置應包括停用 anticoagulant、 airway／breathing／circulation、輸血、 endoscopy、interventional radiology、neurosurgery、 血壓控制及矯正低體溫、低鈣與酸中毒。

5. Anti-Xa Activity 下降不等於臨床止血

ANNEXA-4 整體族群中， anti-Xa reduction 與 hemostatic efficacy 沒有明確關聯。 應以臨床出血、serial imaging、hemoglobin、 transfusion requirement 與器官功能綜合判斷。

6. 追蹤血栓風險至少要延伸到出院後

ANNEXA-4 的 thrombotic events 分散在 Day 0–5、Day 6–14 與 Day 15–30。 不能只在 infusion 當天監測； 還應評估 DVT／PE、ischemic stroke、MI 與 anticoagulation restart plan。

7. 恢復抗凝血的問題應在止血一開始就規劃

逆轉抗凝血是暫時降低出血風險， 但病人的 AF、VTE 或其他栓塞適應症仍存在。 應由 multidisciplinary team 記錄何時重新評估 prophylactic dose、 therapeutic anticoagulation 或替代策略。

8. 2026 年審方前必須確認當地核准與供應狀態

因美國於 2025 年底停止 Andexxa 商業銷售， 臨床資訊已不能只依 2019 年 ANNEXA-4。 藥師應確認所在國家最新版仿單、 醫院是否實際備藥、可替代策略與 emergency protocol。

審方與緊急處置應確認的核心項目

• 確認原 anticoagulant：apixaban、rivaroxaban、edoxaban、LMWH 或其他。
• 確認最後一次服藥時間、劑量、是否可能重複服用或 overdose。
• 確認 creatinine、estimated renal function 與 body weight。
• 確認出血部位、生命徵象、hemoglobin trend 與影像變化。
• 確認是否屬 life-threatening／uncontrolled bleeding，而非輕微出血。
• 確認是否即將接受需要 heparinization 的手術或 cardiopulmonary bypass。
• 確認是否已接受 PCC、activated PCC、tranexamic acid 或其他止血藥物。
• 確認 andexanet low-dose／high-dose 的院內給藥流程與調製時間。
• 確認輸注後的 neurologic、cardiac 與 VTE monitoring plan。
• 確認何時重新評估 pharmacologic VTE prophylaxis 或 therapeutic anticoagulation。
• 確認所在地目前核准適應症、藥品供應與成本／給付規範。

文獻理解小測驗

Take-home message

ANNEXA-4 顯示，對近期使用 factor Xa inhibitor 且發生 acute major bleeding 的病人， andexanet alfa 可快速降低 anti-factor Xa activity， 並有 82% 的可評估療效族群達到 excellent 或 good hemostasis。

然而，30 天內約 10% 發生 thrombotic events、14% 死亡， 且研究沒有 control group， 無法證明 andexanet 優於 PCC、 降低 mortality 或改善長期 neurologic outcome。 後續 ANNEXA-I 與 2025 年 FDA 安全性更新， 也使其 benefit–risk profile 必須被重新評估。

參考文獻